Veel wetenschappelijke ondersteuning CCSVI op ECTRIMS  2010

Redactie CCSVI.nl, 29 oktober 2010

Elk jaar wordt door de European Committee for Treatment and Research of MS (ECTRIMS) [1] een conferentie gehouden waar de laatste stand van zaken op het gebied van onderzoek naar MS wordt gepresenteerd. Dit jaar werd de conferentie gehouden in Göteborg, Zweden van 13 t/m 16 oktober. Onze speciale aandacht ging uit naar de bijdragen over CCSVI.

Zoals men inmiddels wel weet, bestaat er nog altijd een grote weerstand tegen CCSVI bij de gevestigde orde op MS-gebied. Door meerdere onafhankelijke onderzoekers overal ter wereld (Amerika, Polen, Duitsland, België, Italië, Jordanië, Koeweit) is aangetoond dat er een duidelijke relatie bestaat tussen CCSVI en MS. Onderzoekers hebben bevestigd dat ijzerophopingen in de hersenen aanwezig zijn en dat placebo-effect van de behandeling uitgesloten is met onderzoek met Functionele MRI (fMRI).

Anders dan bij medicinale behandeling vertellen heel veel patiënten hun verhaal in de (sociale) media en aan specialisten, MS-verpleegkundigen of huisartsen en zij laten zelfs filmpjes zien van voor en na de behandeling. Het effect van het opheffen van problemen in de afvoeraders van de hersenen en de ruggengraat op MS-symptomen is ongekend en overstijgt elk beste resultaat van welke therapie dan ook!

Hoe belangrijk CCSVI is voor ECTRIMS blijkt uit het feit dat men, in tegenstelling tot bij andere behandelingen, een link heeft gemaakt naar de verklaring van de Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) [2] over CCSVI waarin patiënten niet "verboden" wordt om zich te laten scannen of behandelen, maar wel aangeraden worden om dit alleen te laten doen als onderdeel van een klinische trial (studie). Precies in navolging van prof. dr. Zamboni die dit zelf ook altijd en vanaf het begin heeft voorgestaan en uitgedragen ("We need evidence, evidence, evidence!").

ECTRIMS heeft nog een andere belangrijke verklaring uitgebracht en dat is de "Policies on Conflict of Interest and Disclosures" (Beleid inzake belangenconflicten en informatieverschaffing, red.) [3]. In deze verklaring staat dat elk uittreksel/abstract voor de conferentie voor elke auteur een disclosure (openbaarmaking, red.) moet bevatten (punt 3c van de verklaring). Hiermee wil de organisatie echte of vermeende conflicterende belangen uitsluiten. Helaas hebben wij deze disclosures bij de verschillende onderzoeken niet kunnen vinden.

Er was een speciaal symposium georganiseerd door de Europese Charcot Stichting en de meest gehoorde conclusie van de wetenschappelijke MS-gemeenschap en de MS-organisaties was dat CCSVI niet de oorzaak is van Multiple Sclerose. Of dit daadwerkelijk een goede conclusie is, wagen wij te betwijfelen, vandaar dit redactionele stuk. Iedere lezer kan hieruit eigen conclusies trekken.

Om eens te ruiken aan al die onderzoeken hebben we de belangrijkste papers in het Nederlands vertaald. We geven hier een korte beschouwing van de verschillende onderzoeken.

MRV (alleen) heeft weinig waarde om CCSVI mee vast te stellen

Het eerste onderzoek dat we behandelen is dat van Lopez-Soriano [4] e.a. waarin gekeken is naar het gebruik van MRI-beelden van de aders (MRV) bij mensen met de diagnose CCSVI. Een aantal onderzoeken, zoals dat van het VUmc, was niet eenduidig over het vinden van problemen in de vaten bij patiënten en gezonde mensen. Het antwoord waarom dit zo was, wordt hier duidelijk:

1. de overlap tussen de bevindingen met Echo-Doppler en Katheter-Venografie was 90%
2. er was geen overlap tussen TOF (hierbij wordt een korte echo-tijd gebruikt en stromingscompensatie om de bloedstroom zichtbaarder te maken dan het statische weefsel er omheen, red.) of TRICKS (3D-Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics angiography) en de bevindingen met Echo-Doppler in halsaderen in 85% van de onderzoeken
3. er was geen overlap tussen TOF en Katheter-Venografie in 80% en tussen TRICKS en Katheter-Venografie in 70% van de onderzoeken
4. er was geen overlap tussen beide MRV-technieken in 22% van de onderzoeken.

De belangrijkste conclusie van dit onderzoek is dat MRV een erg beperkte waarde heeft als het gaat om het opsporen van CCSVI. Een Echo-Doppler is alleen geschikt om buiten het lichaam een indicatie te geven dat er sprake is van CCSVI.

Natuurlijk biedt MRI wel waardevolle informatie als het gaat om het bekijken van de laesies in de hersenen en het ruggenmerg voor en na een CCSVI-behandeling. Een MRI zou daarom altijd onderdeel uit moeten maken van een CCSVI-diagnose en behandeling.

CCSVI is geen gevolg van maar mogelijk betrokken bij het ontstaan van MS

Samen met zijn team van onderzoekers in Polen keek prof. Marian Simka naar de plaats van problemen in de aderen en de ernst van de MS [5].

Ze vonden geen relatie tussen de plaats en/of ernst van de vaataandoening en de leeftijd en/of de tijdsduur van MS. Ook vonden ze geen relatie tussen de plaats en/of ernst van de vaataandoening en chronische vermoeidheid en/of hitte-intolerantie. Kennelijk is CCSVI dus geen gevolg van MS, want dan zou de aandoening erger moeten zijn naarmate de ziekteduur vordert. Het is mogelijk aangeboren.

Men vond ook zaken die wel een directe relatie met elkaar hebben.

• Een ernstige handicap gaat samen met een ernstige halsaderverstopping en/of dubbele halsaderproblemen.
• De mensen met de agressiefste vorm van MS waren de patiënten met problemen met de  Azygos (borstader).
• Veel mensen met oogproblemen hadden een probleem met de halsader aan 1 kant. Hierbij correspondeerde problemen in de linker of rechter halsader niet met problemen in het linker- of rechteroog. Mensen met problemen aan beide halsaders hadden daarentegen minder kans op oogaandoeningen.

Geen CCSVI bij klinisch geïsoleerd syndroom (CIS)

Het klinisch geïsoleerd syndroom kan duiden op een mogelijke MS. CIS wordt gekenmerkt door een eerste aanval die vergelijkbaar is met een MS-aanval. Baracchini e.a. uit Italië vonden met Echo-Doppler bij maar liefst 52% van de patiënten met CIS problemen tegen maar 32% bij de controlegroep [6].

Opmerkelijk is dat ook patiënten met tijdelijk geheugenverlies (TGA) mee werden genomen in de test. Bij deze groep mensen vond men bij maar liefst 68% problemen. Uit de onderzoeken van Dr. Chih-Ping Chung (Veterans General Hospital,Taipei, Taiwan) weten we dat de aandoening TGA gerelateerd is aan problemen in de bloedafvoer van de hersenen. Mogelijk dat de onderzoekers andere beweegredenen hadden dan het onderzoeken van de relatie tussen CCSVI en MS (?!)

Dr. Chung heeft veneuze reflux kunnen meten door het uitvoeren van de Valsalva manoeuvre. Hierbij wordt de adem ingehouden om druk uit te oefenen om de afvoeraderen dicht te drukken (soort kortdurende kunstmatig opgewekte Cerebrospinale Veneuze Insufficiëntie). Voor het aantonen van CCSVI kan dit NIET gebruikt worden natuurlijk zoals ook in het pilot-onderzoek van dr. Zamboni waar veel onderzoekers zich zeggen op te baseren duidelijk staat. Het is bekend dat bij CCSVI-patiënten de reflux tijdens de Valsalva manoeuvre kan worden opgeheven. Als de rest van de tests ook met de Valsalva manoeuvre is uitgevoerd, kan het onderzoek de prullenbak in.

Dr. Chung heeft onlangs een paper gepubliceerd [16] waarbij een groep van 349 mensen is onderzocht. Hij ontdekte dat de reflux in de linker halsader toenam en dat de doorstroming vertraagde en verminderde bij een hogere leeftijd. Dit kan een duidelijke ondersteuning zijn voor het chronische karakter van CCSVI.

CCSVI behandelingen zijn uitermate veilig

Prof. dr. Simka en zijn team deed ook onderzoek [7] naar de veiligheid van de behandeling. Zijn conclusie was dat na 587 procedures waarvan 414 dotterbehandelingen, 173 stents en 361 behandelingen bij 347 patiënten alles veilig was en goed getolereerd werd.

Onderzoekers Berlijn tonen relatie CCSVI en MS aan

Over het onderzoek van Doepp e.a. [8] hebben we al eens geschreven [15] dat de onderzoekers in Berlijn de relatie tussen CCSVI en MS hebben aangetoond. De titel van hun onderzoek doet anders geloven: "Geen bewijs voor cerebro-cervicale aderlijke congestie (verstoppingen) bij patiënten met multiple sclerose." Uit de onderzoeksresultaten blijkt dat bij MS-patiënten maar liefst 150% meer bloed door de halsaders stroomt in zittende positie vergeleken met gezonde mensen. Een merkwaardige titel dus voor een onderzoek met zulke resultaten.

CCSVI is een onwaarschijnlijke oorzaak van multiple sclerose

In onze inleiding hadden we het er al over dat het belangrijk is dat onderzoekers bekend maken waar voor hen een mogelijk belangenconflict zit en wat hun financiële ondersteuning is. Dit kan sommige onderzoeken in een ander perspectief plaatsen. Hierbij alsnog de Disclosure van Yamout e.a. [9] uit Beiroet, Libanon.

Boston Scientific, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly Suisse S.A., Eli Lilly Vienna, Essex Chemie A.G, GlaxoSmithKline, Gulf Pharmaceutical Industries (Julphar), Hoffmann-La Roche Ltd., MERCK, Merck Europe/FDC - Pharmabel, Merck Serono International, Merck Sharp & Dohme Idea Inc (MSD), NOVARTIS, Novartis Pharma Services, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis, Sanofi-Synthelabo, Schering AG, Wyeth Pharmaceuticals

Ook hier weer opmerkelijke onderzoeksresultaten die de titel niet rechtvaardigen. Volgens Yamout e.a. zijn er vernauwingen te zien bij maar liefst 92% van de mensen met langdurige Relapsing Remitting MS. Voor de rest is men het met Simka eens dat de plaats van de vernauwingen niets zegt over de mate en type van de handicap. Hoewel de titel van het onderzoek anders doet vermoeden, heeft ook deze groep onderzoekers wel degelijk het bestaan van CCSVI bij MS-patiënten aangetoond.

Relatie tussen erfelijkheid en CCSVI bij MS aangetoond

In het onderzoek van Prof. dr. Weinstock-Guttman [10] e.a. is de relatie aangetoond tussen het HLA DR*1501 gen en CCSVI. Dit gen is ook gerelateerd aan Multiple Sclerose. Voor dit onderzoek aan de Universiteit van Buffalo zijn 499 mensen gebruikt. Dit zou erop kunnen duiden dat CCSVI een risicofactor voor de progressie van MS is of dat CCSVI een gevolg is van de progressie zelf. Wat precies de relatie is tussen het gen en CCSVI moet nog onderzocht worden in andere studies.

Klinische correlaties van CCSVI in MS aangetoond

Een ander onderzoek van Weinstock-Guttman e.a. [11] dat werd uitgevoerd met Echo-Doppler toonde aan dat CCSVI vaker betrokken was bij ernstigere vormen van MS.

• 38% CIS
• 49% RR
• 55% PP
• 67% SP (zonder terugvallen)
• 90% SP (met terugvallen)

Dit onderzoek betrof eveneens 499 proefpersonen.

Relatie CCSVI en MS aangetoond via blind MRI onderzoek

Prof. dr. Zivadinov e.a. van de Universiteit van Buffalo onderzocht de patiënten met CCSVI m.b.v. MRI [12] en concludeerde dat CCSVI direct gerelateerd is aan met MRI zichtbaar gemaakte ernstige hersenlaesies en hersenatrofie. Hiervoor werd wederom dezelfde groep van 499 personen gebruikt.

Relatie CCSVI en ijzerafzettingen aangetoond met SWI

Het eerste grote onderzoek [13] naar het belangrijke gegeven dat er een relatie is tussen de ernst van CCSVI en een verhoogde ijzerafzetting in de diep grijze stof bij MS-patiënten. Dit onderzoek werd uitgevoerd door Zivadinov e.a.

Veiligheid van dotteren bij CCSVI aangetoond

De veiligheid van de endovasculaire behandeling van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie in multiple sclerose werd met een MRI-blinded, gerandomiseerde studie aangetoond door Zamboni e.a. [14]

Referenties

1. European Committee for Treatment and Research of MS
2. MSIF statement: Chronic Cerebrospinal Venous Insufficiency (CCSVI)
3. ECTRIMS conflict of interest (pdf)
4. Gebruik van magnetische resonantie venografie (MRV) voor visualisatie van de interne halsaders bij patiënten met multiple sclerose met de diagnose chronische cerebro-spinale veneuze insufficiëntie en die met percutane (via de huid, door de huid heen, red.) angioplastiek worden behandeld
   A. Lopez-Soriano, R. Zivadinov, R. Galeotti, D. Hojnacki, E. Menegatti, C. Schirda, A.M. Malagoni, K. Marr, C. Kennedy, I. Bartolomei, C. Magnano, F. Salvi, B. Weinstock-Guttman, P. Zamboni (Buffalo, V.S.; Bologna, Italië)
5. Correlatie van lokalisatie en ernst van extracraniële aderlijke letsels met de klinische status van multiple sclerose
   M. Simka, T. Ludyga, M. Kazibudzki, A. Adamczyk-Ludyga, J. Wrobel, P. Latacz, J. Piegza, M. Swierad (Katowice, Polen)
6. Geen bewijs van CCSVI in klinisch geïsoleerd syndroom (CIS) wat duidt op mogelijk multiple sclerose
   C. Baracchini, P. Perini, M. Calabrese, F. Causin, F. Farina, F. Rinaldi, P. Gallo (Padua, Italië)
7. Veiligheid en complicaties bij endovasculaire behandeling voor chronische cerebro-spinale veneuze insufficiëntie bij multiple sclerosepatiënten
   M. Simka, T. Ludyga, M. Kazibudzki, M. Hartel, M. Swierad, J. Piegza, P. Latacz, L. Sedlak, M. Tochowicz (Katowice, Zabrze, Polen)
8. Geen bewijs voor cerebro-cervicale aderlijke congestie (verstoppingen) bij patiënten met multiple sclerose.
   F. Doepp, F. Paul, J.M. Valdueza, K. Schmierer, S.J. Schreiber (Berlijn, Bad Segeberg, Duitsland; Londen, UK)
9. Chronische cerebro-spinale veneuze insufficiëntie is een onwaarschijnlijke oorzaak van multiple sclerose
   B. Yamout, A. Herlopian, Z. Issa, R.H. Habib, A. Fawaz, J. Salameh, H. Wadih, H. Awdeh, N. Muallem, R. Raad, A. Al-Kutoubi (Beiroet, Libanon)
10. Samenhang tussen de status van HLA DR*1501 en chronische cerebro-spinale veneuze insufficiëntie in multiple sclerose
    B. Weinstock-Guttman, R. Zivadinov, G. Cutter, M. Tamano-Blanco, D. Badgett, K. Marr, E. Carl, M. Elfadil, C. Kennedy, M. Ramanathan (Buffalo, Birmingham, V.S.)
11. Klinische correlaties van chronische cerebro-spinale veneuze insufficiëntie in multiple sclerose
    B. Weinstock-Guttman, G. Cutter, K. Marr, D. Hojnacki, M. Ramanathan, R.H.B. Benedict, C. Morgan, E.A. Yeh, E. Carl, C. Kennedy, J. Reuther, C. Brooks, M. Elfadil, M. Andrews, R. Zivadinov (Buffalo, Birmingham, V.S.)
12. MRI-uitkomsten blind onderzoek naar chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie in patiënten met multiple sclerose, gezonde controlepersonen en patiënten met andere neurologische ziekten
    R. Zivadinov, G. Cutter, K. Marr, M. Ramanathan, R.H.B. Benedict, M. Elfadil, N. Bergsland, C. Morgan, E. Carl, D. Hojnacki, E. Yeh, L. Willis, M. Cherneva, S. Hussein, J. Durfee, C. Kennedy, M. Dwyer, B. Weinstock-Guttman (Buffalo, Birmingham, V.S.)
13. Multiple sclerosepatiënten met chronische cerebro-spinale veneuze insufficiëntie hebben verhoogde ijzerconcentratie in de diepgelegen grijze stof, gemeten met susceptibility-weighted imaging (SWI)
    R. Zivadinov, M. Heininen-Brown, C. Schirda, C. Magnano, D. Hojnacki, C. Kennedy, E. Carl, N. Bergsland, S. Hussein, M. Cherneva, L. Willis, M. Dwyer, B. Weinstock-Guttman (Buffalo, V.S.)
14. De endovasculaire behandeling van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie in multiple sclerose. Een longitudinaal proefonderzoek
    P. Zamboni, R. Galeotti, B. Weinstock-Guttman, G. Cutter, E. Menegatti, A.M. Malagoni, D. Hojnacki, M. Dwyer, N. Bergsland, M. Hiennen-Brown, A. Salter, C. Kennedy, I. Bartolomei, F. Salvi, R. Zamboni (Ferrara, Italië; Buffalo, Birmingham, V.S.; Bologna, Italië)
15. CCSVI bestaat volgens Duits onderzoek niet... of juist wel?
16. Jugular venous hemodynamic changes with aging
    Chung CP, Lin YJ, Chao AC, Lin SJ, Chen YY, Wang YJ, Hu HH.