Integratie van CCSVI en CZS-autoimmuniteit in een ziektemodel voor MS

Dr. Ashton F. Embry
Direct-MS, Calgary, AL, Canada

[International Angiology April 2010; 29:93-4]

Multiple Sclerose (MS) is momenteel ingedeeld als een cel-gemedieerde, auto-immuunziekte op basis van genetische, immunologische, experimentele en epidemiologische gegevens. [1]. Dit algemeen aanvaarde auto-immuunmodel, waarin het immuunsysteem door externe invloeden zoals een infectie gevoelig is voor myeline is onlangs aangevochten door de opmerkingen dat veel mensen met MS een nieuw gedefinieerde chronische aandoening hebben, namelijk chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI). [2] CCSVI wordt gekenmerkt door een verminderde afvoer van veneus bloed uit de hersenen als gevolg van veneuze misvormingen (malformaties). Deze bijzondere aandoening kan worden gedetecteerd door Doppler-echografie en als twee van de vijf gemeten parameters van de veneuze doorbloeding van de hersenen afwijkend zijn, geeft men de diagnose CCSVI. [2, 3]

Aanvankelijke bleek uit studies dat CCSVI in de buurt komt van een 100% specificiteit en gevoeligheid voor MS. [2, 3] Deze bevindingen leidden tot een nieuw en vasculair model voor MS. [4] In dit model leiden blokkades tot veneuze reflux van bloed in de hersenen wat op zijn beurt leidt tot een verhoging van adhesiemoleculen op de bloed-hersen-barrière (BBB), ijzerafzettingen en de daaropvolgende ontstekingen en doorbraak van de BBB (adhesiemoleculen zijn verantwoordelijk voor de bevordering van het doorlaten van witte bloedcellen door de BBB. Adhesiemoleculen bevinden zich op de witte bloedcellen en op de cellen die de bloedvaten bekleden. Om door de BBB te dringen, moeten witte bloedcellen zich eerste hechten aan de bloedvatwand door middel van de adhesiemoleculen. red.). Het doorlaten van bloedproducten in het Centrale Zenuwstelsel (CZS) initieert ontstekingen en neurodegeneratie wat de neurologische afbraak kenmerkt die MS veroorzaakt. Het CCSVI-model kan met name helpen om verschillende voorheen onverklaarbare kenmerken van MS zoals neurodegeneratie, venocentricity van laesies en de algemene aanwezigheid van ijzerafzettingen (deposits) te verklaren. [2, 4] Ook anekdotische bevindingen van CCSVI, zoals in bijna alle op de aandoening onderzochte MS-patiënten (90% +) door artsen in Polen, Jordanië en de VS ondersteunen het model. Een recent "Point of View" heeft het model uitgedaagd. [5]

Gezien het feit dat zowel het autoimmuun-model als het CCSVI-model kunnen bouwen op betrouwbare gegevens en theorie kan het goed zijn dat zowel CCSVI en extern veroorzaakte CZS-autoimmuniteit beide in belangrijke mate bijdragen aan MS. Uit de onlangs vrijgegeven gegevens van lopende CCSVI-studies aan de Universiteit van Buffalo en die van Georgetown lijkt men de voorkeur te geven aan een model van de ziekte MS waarbij CCSVI als ook CZS auto-immuniteit geïntegreerd wordt.

Bij de studie aan de Universiteit van Buffalo, geleid door dr. Robert Zivadinov en dr. Bianca Weinstock-Guttman, is een poging gedaan om de bevindingen te repliceren van Zamboni's onderzoek. [2, 3] De Buffalo-onderzoekers hebben met behulp van de Doppler-technologie de doorbloeding gemeten op de vijf parameters zoals het Zamboni-team gedaan heeft om de af- of aanwezigheid van CCSVI te bepalen van in totaal 1600 proefpersonen (950 CDMS, 100 beginnende demyelinisatie gevallen, 300 andere CZS-ziekten en 350 gezonde controlepersonen). De resultaten van fase 1, waarbij 500 patiënten betrokken zijn (280 CDMS, 161 gezonde controlepersonen, 59 anderen), werden onlangs vrijgegeven aan de pers. [6] Voordat we deze resultaten bespreken, is het belangrijk om ook de resultaten te bespreken van een andere studie die een essentieel aspect van CCSVI aankaart.

Vasculaire onderzoekers, onder leiding van dr. Lee Byung-Boong van Georgetown University onderzochten de aard en oorsprong van de soorten veneuze misvormingen van CCSVI. [7, 8] Eén van de belangrijkste bevindingen van dit werk is dat de veneuze misvormingen (malformaties) van CCSVI van oorsprong aangeboren zijn en niet het product van de invloeden van milieu, na de geboorte of de ziekte MS zelf. Dit is een bepalende begrenzing voor elk model waarin CCSVI een rol speelt.

De gepubliceerde resultaten van fase 1 van de Buffalo-studie betrof:

1. 56% van de personen met MS in de studie had CCSVI;
2. 22% van de gezonde controlepersonen had CCSVI;
3. 38% van degenen met een eerste demyeliniserende gebeurtenis had CCSVI;
4. 80% van degenen met meer gevorderde MS hadden CCSVI.

De bevindingen dat 22% van de gezonde controlepersonen en 56% van de personen met MS CCSVI had, geeft aan dat CCSVI zelf geen oorzaak van MS kan zijn. Anderzijds blijkt uit deze resultaten dat CCSVI definitief gerelateerd is aan MS en gezien het feit dat CCSVI een aangeboren aandoening is, betekent dit dat CCSVI een deel moet zijn van het ziekteproces van MS. Het definitieve, intrigerende resultaat is dat hoe groter de beperkingen, des te groter de kans dat CCSVI erbij betrokken is. De aangeboren vasculaire oorsprong van de misvormingen betekent dat CCSVI het MS- ziekteproces versterkt. Dit betekent dat als men MS én CCSVI heeft, men een veel grotere kans heeft om een ergere handicap te ontwikkelen dan een persoon met MS zonder CCSVI. Deze vondst is niet verwonderlijk, gezien de potentiële nadelige gevolgen van CCSVI-gedreven processen op de BBB en het CZS. In het algemeen wijzen de resultaten van Buffalo erop dat het auto-immuun noch het CCSVI-model voldoende is. Een model dat deze recente resultaten kan verklaren en die de eerder vastgestelde gegevens over MS ondersteunt dat MS een auto-immuunziekte van het CZS is, die in veel gevallen wordt verergerd door de aanwezigheid van CCSVI. In dit model is het gevoelig maken van immuuncellen voor myeline een voorwaarde voor MS hoewel dergelijke overgevoeligheid niet garant zou staan voor een diagnose MS. Uit de Buffalo-resultaten blijkt dat 22% van de personen die een gevoeligheid voor myeline zouden ontwikkelen ook toevallig CCSVI hebben. Gezien het feit dat CCSVI auto-immuniteit bevordert door het gemakkelijker te maken voor de immuuncellen om toegang te krijgen tot het centrale zenuwstelsel, wordt ervan uitgegaan dat de meeste mensen met CCSVI en CZS-autoimmuniteit uiteindelijk MS ontwikkelen. Zo zou het niet verrassend zijn dat bij een meerderheid van de mensen met MS ook CCSVI gevonden wordt. Bovendien hebben mensen met CCSVI meer kans op een ernstigere handicap gezien de katalyserende werking van CCSVI op CZS-autoimmuniteit en de toevoeging van neurodegeneratieve processen.

We kunnen nu met vertrouwen zeggen dat CCSVI een echt fenomeen is dat deel uitmaakt van het MS-proces. De ontdekking biedt een betere ondersteuning van de redenen waarom MS zo'n heterogene ziekte is [9] die normaliter gepaard gaat met aanzienlijke neurodegeneratie. [1] Door de invloed van CCSVI op de progressie van de ziekte is het belangrijk voor de behandelaars om zo spoedig mogelijk te bepalen of een MS-patiënt CCSVI heeft. De scans om de aanwezigheid en de aard van de veneuze problemen te bepalen, worden net zo belangrijk als standaard MRI-scans als het gaat om het diagnosticeren en het maken van een behandelplan voor patiënten. CCSVI is het begin van een nieuw tijdperk voor het begrijpen en de behandeling van MS.

Referenties

1. McFarland HF, Martin R. Multiple Sclerosis: A complicated picture of autoimmunity. Nat Immunol 2007;9:913-9.
2. Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, Malagoni AM, Tacconi G, Dall'Ara S et al . Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:392-9.
3. Zamboni P, Menegatti E, Galeotti R, Malagoni AM, Tacconi G, Dall'Ara S et al . The value of cerebral venous hemodynamics in the assessment of multiple sclerosis. J Neurol Sci 2009;282:21-7.
4. Simka M. Blood brain barrier compromise with endothelial inflammation may lead to autoimmune loss of myelin during multiple sclerosis. Curr Neurovasc Res 2009;6:132-9.
5. Khan O, Filippi M, Freedman M, Barkof F, Dore-Duffy P, Lassman H et al . Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis. Ann Neur Early View (Internet). [cited 2010 March 9]. Available from: http://www3.interscience.wiley.com.
6. University of Buffalo. First blinded study of venous insufficiency prevalence in ms shows promising results. Press release, February 10, 2010. [cited 2010 March 9]. Available from: http://www.buffalo.edu/news/10937
7. Lee BB, Bergan J, Gloviczki P, Laredo J, Loose DA, Mattassi R et al . Diagnosis and treatment of venous malformations Consensus Document of the International Union of Phlebology (IUP)-2009. Int Angiol 2009;28:434-51.
8. Lee BB, Laredo J, Neville R. Embryological background of truncular venous malformation in the extracranial venous pathways as the cause of chronic cerebro-spinal venous insufficiency. Int Angiol [In press].
9. Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000;47:707-17.

Corresponding author: AF Embry, Direct-MS, 5119 Brockington Rd NW, Calgary, AL-T2L 1R7, Canada. E-mail: aembry@direct-ms.org