Een beknopte geschiedenis van de eerste Veneuze Vasculaire Waarnemingen in MS

Dit artikel zal van tijd tot tijd worden bijgewerkt bij aanvullende informatie uit de (MS-)literatuur.

Een overzicht van de huidige zienswijze met betrekking tot de rol van de veneuze bloedvaten bij Multiple Sclerose.

Volgens Putnam (1), die vasculaire afwijkingen bij MS in 1936 meldde, verschenen de eerste waarnemingen van abnormale vasculatuur of effecten met betrekking tot de vasculatuur in 1839 beschreven door Cruveilhier (2), die meer dan 170 jaar geleden die gebieden van de sclerose vergeleek met de resultaten van een embolie. Rindfleisch (3) merkte in 1863 op dat een gezwollen bloedvat zich in het midden van een plaque bevond en in hetzelfde jaar beschreef Charcot (4) verder de vasculaire obstructie in MS. Deze bevindingen werden opnieuw en opnieuw vastgesteld in de 135 jaar daarna. Wat ontbrak, was de komst van de imaging/beeldvormende apparatuur als een instrument om het vasculaire systeem te onderzoeken in drie dimensies, een stap in de goede richting was het gebruik van ultrasoon geluid zoals dat ook wordt gebruikt door Zamboni en meer recentelijk het gebruik van magnetische resonantie imaging (MRI) in de studie naar cerebro-spinale vasculaire insufficiëntie of CCSVI.

Maar Putnam stopte daar niet. Met een ingenieus idee ging hij een studie doen naar de effecten van gehinderde veneuze stroom in de cerebrale aderen van honden. Deze dieren ontwikkelden een aantal afwijkingen die veel gelijkenis vertoonden met encefalitis of multiple sclerose. Zijn opmerking op het einde van zijn verslag was als volgt (5): "De latere fasen (tot tien maanden) van de laesies bestaan uit plaques van demyelinisatie met vrijwel volledig behoud van de as-cilinders en met dichte opeenstapeling van gliosis (reactieve woekering van het gliaweefsel (niet geleidend weefsel in het zenuwstelsel dat de neuronen beschermt, steunt en isoleert), red.) beperkt tot de witte stof." En hij vervolgt met:

"De gelijkenis tussen deze laesies en de vele gevallen zoals ze worden gezien in multiple sclerose bij de mens is zo opvallend dat de conclusie bijna onvermijdelijk lijkt dat aderlijke obstructie de essentiële directe antecedent is voor de vorming van de typische sclerotische plaques."

Hoe hebben we ondanks de prachtige immunologische vooruitgang in de afgelopen 75 jaar het vroege werk kunnen negeren dat zo duidelijk de rol van het veneuze systeem aantoont in MS? Het vroege werk van deze eerste onderzoekers vindt vandaag zijn lauweren in de huidige extracraniële belemmeringen zoals voorgesteld door en gezien door Zamboni (6) en nu ook door anderen.

Er zijn meer intrigerend verbanden als je deze oude papieren leest. Veneus bloed heeft meer kans op stollen. Deze microstolsels kunnen snel verdwijnen en zijn dan dus niet waar te nemen. Putnam heeft ook stolling en perivasculaire (= rondom de bloedvaten gelegen, red.) bloeding in encefalomyelitis (voorwaarde voor hersenontsteking, red.) waargenomen (1). Hij bleef de rest van zijn professionele leven geloven dat stolling een probleem was (7).  Een verhoging van de capillaire dichtheid lijkt zich ook te ontwikkelen en dit kan ook de "capillary recruitment for venous drainage hypothesis proposed by Haacke " verklaren. In deze hypothese leidt de belemmerde doorstroming tot schade aan het endotheel (bedekkend laagje cellen aan de binnenkant van o.a. de vaatwand, red.) (8), ijzer hoopt op (9) en er is een grotere noodzaak om de uitstroomcapaciteit in het veneuze systeem te vergroten. De hersenen gebruiken vervolgens haarvaten die uiteindelijk aderen worden en die op hun beurt ook beschadigd worden door verdere ijzerafzetting. Als dit het geval is, dan moet de ijzeropstapeling plaatsvinden via het veneuze drainage systeem en daar lijkt het wel op (10).

Het verhaal gaat verder met een verwijzing naar Borst die een theorie opperde over het ontstaan van vasculaire obstructie, waarin hij het proces beschrijft van aanzienlijke vernauwing tot aan het punt van volledige vernietiging, hyaliene (doorzichtige, red.) transformatie, enz. Perivasculaire bloedingen (rondom de bloedvaten bevindend, red.)werden ook vaak beschreven door andere auteurs. Borst (11) maakt ook melding van de aanwezigheid van pigmenten, anderen beschrijven de combinatie van alle drie: congestie, perivasculaire bloeding en pigmenten (eventueel gerelateerd aan hemosiderine (ijzerbevattend pigment, red.) of  ijzer (1,12)) in encefalitis (acute hersenontsteking, red.) na mazelen (13). Velen vonden veneuze stuwing en een studie toonde aan dat bloedpropjes werden gevisualiseerd in negen van de zeventien MS-gevallen en in alle drie de gevallen van encephalomyelitis. Zou dit hemosiderine bijvoorbeeld overeenkomen met die gevallen waar we ijzerafzetting m.b.v. SWI zien in letsels in de hersenen (14)?

Drie interessante papers (15-17) wijzen in de richting van andere functies die samenhangen met veneuze congestie, kleine trombi (bloedpropjes, red.) en ijzerophoping. In de eerste twee werd aangetoond dat kinderen met een vroeg herseninfarct (15) en kinderen na ernstige ischemische-anoxische (zonder bloed en zonder zuurstof, red.) gebeurtenissen (16) een toename in het ijzergehalte in de basale ganglia, thalami en witte stof hadden. IJzerafzetting werd ook geassocieerd met periventriculaire gliosis (rond de hersenkamers gelegen diffuse, gewoonlijk reactieve woekering van neurogliaweefsel, red.) (16). In feite wordt desferrioximine, een ijzerchelator/-binder, gebruikt om de schade voor patiënten met cardiale reanimatie (18) te minimaliseren. Deze bevindingen zijn ook in overeenstemming met het feit dat in sommige MS-laesies sprake is van ijzerophoping. Het is nog niet aangetoond, maar men kan veronderstellen dat de MS-laesies met de hoogste ijzergehalten ook ischemisch weefsel van de laesies bevatten en dat dit kan overeenkomen met het laagste bloedvolume. Een interessant geval van veneuze congestie dat een gelijkaardige verschijningsvorm had als een veneuze anomalie ontwikkelingsstoornis, ook in een kind, werd aangetoond met SWI waaruit blijkt dat SWI in staat is om kleine tromboseaderen op te sporen. In dit specifieke geval werd het kind behandeld en herstelde en het bewijs van het probleem op scans verdween na twee maanden (17).

Dus ijzerregulatie lijkt te worden verstoord in een ischemisch-anoxisch voorval. Zou dit ook het geval zijn bij MS? Een zeer recent paper van Zamboni spreekt over de verhoging van ijzer bij chronische veneuze ziekten bij patiënten die drager zijn van de HFE-gen mutatie's C282Y en H63D (19). Blijkbaar zijn bij deze mensen de intracellulaire ijzerafzettingen van gemuteerde macrofagen minder stabiel dan die van het wilde type. De diapedesis (het van binnen naar buiten doordringen van bloedlichaampjes door de intacte haarvatwand, red.) van rode bloedcellen en de daaruit voortvloeiende extracellulaire hemolyse (uiteenvallen, red.)  leidt tot het vrijkomen van vrij ijzer, dat kan fungeren als een agent voor een ontstekingsreactie. De meest voorkomende cellen migreren naar de extracellulaire matrix en worden vervolgens T-cellen en macrofagen (soort vuilnismannetjes, red.). Als deze macrofagen niet goed werken of de vorm van ferritine dat gemaakt wordt, beschadigd is en het ijzer voortijdig losgelaten wordt, dan kan het ijzer een sterke rol spelen in het genereren van meer vrije radicalen.

Volgens dr. F.A. Schelling's werk over de rol van de bloedvaten in MS (20) en het ontstaan van laesies zijn er een aantal cruciale observaties waar we er hier twee van citeren. De eerste heeft betrekking op de mechanische aard van het probleem en het feit dat de vasculaire schade een ander pad dan de normale bloedstroom volgt. Op zijn beurt citeert hij Carswell door te zeggen: "In de ontsteking begint de lokale congestie (ophoping/opstopping, red.)  in de haarvaten, daarna strekt het zich uit tot de kleine aders, maar nooit tot de grote vertakkingen; in mechanische congestie (door de veneuze stroom-inversie) stapelt het bloed zich eerst op in de veneuze hoofdvertakkingen, die altijd zichtbaar zijn en daarna in de andere vertakkingen en haarvaten (21)." Verder bewijs van dit mechanische effect komt uit opmerkingen van I.V. Allen die opmerkte dat er brede vaatbedden waren rond aderen en dat er een verbreding was van de centrale veneuze boomstructuur, een indicatie van intermitterende (met onderbrekingen, red.) verhogingen van de hersendruk (22). Maar het is de moeite waard weer terug te keren naar het werk van Fog, waar hij zijn resultaten in een samenvatting weergeeft van een reeks kadaverbestuderingen van de hersenen (23) waarbij bij "30 plaques bleek dat zij zeker de loop van de aderen volgden, zodat de afmetingen van de aderen de natuurlijk vorm, het verloop en de dimensies van de plaques bepaalden". Hij sluit ook af met de opmerking: "Dientengevolge  moet  multiple sclerose pathologisch-anatomisch worden beschouwd als een periflebitis (ontsteking van het weefsel rondom een ader, red.), zoals bewezen is door de auteur in 1948 in het geval van de plaques van het ruggenmerg (24)."

Voor wat betreft vasculaire insufficiëntie bespreekt Putnam dit in zijn paper uit 1953 (25) getiteld: "cerebrale vasculaire insufficiëntie", hoewel dit paper over arteriële insufficiëntie gaat. Hij laat echter zien dat de effecten van hypotensie (verminderde spanning, lage bloeddruk, red.) kan leiden tot aanzienlijke neurologische problemen wanneer het leidt tot een verminderde bloedtoevoer naar de hersenen met reeds gecompromitteerde (kleinere) vaten.

Een andere belangrijke kwestie is de rol van vitamine D bij multiple sclerose. Misschien speelt vitamine D een rol in de gezondheid van het endotheel of van cardiovasculaire gezondheid in het algemeen. Een recente paper van Cecik en Stein (26) luidt als volgt: "Vitamine D-deficiëntie is geassocieerd met een groot aantal systemische aandoeningen, waaronder infectieuze, ontstekings- en auto-immuunziekten, hart-en vaatziekten, hypertensie en atherosclerose (aderverkalking, red.), neuromusculaire functie, kanker, neurodegeneratieve ziekten en neuropsychologische en functionele aandoeningen bij de oudere bevolking." Verder stelt Nemerovski et al. (27) na een bestudering van veel literatuur over het onderwerp dat "vitamine D-deficiëntie was betrokken bij verschillende vormen van perifere vasculaire ziekte, met inbegrip van vaatlijden, atherosclerose, myocardinfarct (hartinfarct, red.) en ischemisch CVA." Zij stellen ook dat vitamine D-deficiëntie is geassocieerd met een verhoogde bloeddruk.

Recent is aangetoond dat er sprake is van verminderde perfusie (bloeddoorstroming, red.) en zelfs zichtbaarheidsverlies van kleine medullaire (in het ruggenmerg gelegen, red.) aderen in multiple sclerose (28). Het idee van verminderde perfusie vloeit voort uit het werk van Putnam, zoals eerder beschreven. Een paper van Juurlink bevat een leuke discussie over de rol van hypoperfusie in MS (29). Hij merkt op dat de verminderde perfusie die nadelig kan zijn voor oligodendrocyten bij voorkeur van invloed kan zijn op de witte stof, wat kan leiden tot demyelinisatie en microglia activiteit (marcofagen/vuilnismannetjes van het CZS, red.). Hij merkt op dat deze het meeste gezien kunnen worden in de oogzenuw en het darmkanaal. Hij citeert: "Er is nu voldoende bewijs dat voldoende ernstige ischemische aanvallen upregulatie (vergroting van de activiteit van bepaalde op cellen gelegen receptoren door hormonen, red.) van deze receptorenactiviteit van celadhesie moleculen op de endotheelcellen veroorzaakt met als gevolg de infiltratie van leukocyten naar het hersenparenchym (functionele delen van een orgaan i.t.t. de delen die voor de structuur zorgen, zoals het steun- of bindweefsel, red.) resulterend in een ontstekingslaesie." Hij gaat verder door erop te wijzen dat hoge bloeddruk genetisch gevoelige laesies (herinner je dat de effecten van verminderde vitamine D kan leiden tot verhoogde bloeddruk) die leidt tot vaatschade vervolgens leidt tot ischemie.

Er wordt al lang gedacht dat misregulatie van ijzer geassocieerd is met neurodegeneratieve aandoeningen. Er is een uitgebreide recente review van ijzer in neurodegeneratieve ziekten door Kell (30). Hoewel het veel meer gedetailleerde experimenten zal vergen (30) zijn hier zeker een aantal aanwijzingen voor bij specifieke ziekten, zoals bijvoorbeeld neuroferritinopatie (stoornis waarbij ijzer geleidelijk ophoopt in de hersenen, red.) , aceruloplasminemia (stoornis waarbij ijzer geleidelijk ophoopt in de hersenen en elders in het lichaam, red.), hemochromatose (erfelijke aandoening waarbij er te veel ijzer uit de normale voeding wordt opgenomen, red,). Over het laatste geval verklaarde Thomas en Jankovic (31): "De aanwezigheid van  oppervlakkige siderosis (ijzerophoping in weefsels, red.) in het CZS en vasculitis (ontsteking van de bloedvatwanden, red.) in het CZS samen met systemische hemosiderosis, kan de neurologische manifestatie van hemochromatose worden" (in hemochromatose wordt het ijzergehalte soms verminderd met hetzij chelatie of met aderlatingen). Ze gaan verder door op te merken dat bij een verhoogd ijzergehalte dopaminerge (dopamine afscheidende) cellen dood gaan. In een andere, maar verwante notitie, is er enige suggestie dat de hoeveelheid opgeslagen ijzer misschien ook een rol speelt in de risico's voor schade aan de witte stof  als gevolgschade (31). Sullivan stelt dat er aanwijzingen zijn dat oxidatieve DNA-schade zoals gemeten door 80HdG correleert met de hoeveelheid opgeslagen ijzer. Een zeer interessant document van Patt et al. (33) en een ander door Grant et al. (34) stellen dat gereduceerde ijzerniveaus worden geassocieerd met een verminderde schade aan de hersenen. De laatste meldt dat: "De gerbils die gedurende 8 weken een dieet met laag ijzergehalte kregen, hadden een gedaald ijzergehalte in de hersenen en het serum, hadden minder neurologische tekorten en gedaald hersenoedeem na een tijdelijke eenzijdige carotis ligatie (ischemie) en vervolgens reperfusie (herstel van bloedstroom naar weefsels, red.)  in vergelijking met gerbils die een standaard ijzerdieet kregen." De laatste rapporteerden dat experimentele automimmune encefalomyelitis (EAE) zich niet ontwikkelde in muizen met een laag ijzergehalte. Ze suggereren ook dat: "Het mechanisme van EAE-remming in ijzer-deficiënte muizen waarschijnlijk te maken heeft met de levering en het metabolisme van ijzer voor optimale CD4+ T-cel ontwikkeling." In hun paper leveren ze ook commentaar op het feit dat is aangetoond dat ijzersuppletie tot een verhoging van progressie en mortaliteit leidt bij HIV-besmette mensen en dat ijzerchelatie in muizen met EAE ook de klinische ernst van de symptomen verminderde. Het is duidelijk: ijzer speelt een rol in de neurologische processen die leiden tot neurogdegenerative effecten. Maar de witte stof is niet het enige weefsel dat wordt aangetast bij MS. Derfuss et al. (35) hebben ontsteking van de bloedvaten van de grijze stof waargenomen na de overdracht van TAG-1-specifieke T-cellen in ratten, een bevinding die afwezig is in het klassieke model van EAE. In combinatie met een twee-aanvals model met behulp van antilichamen tegen myeline, hebben ze op grote schaal demyelinisatie in zowel de witte stof en grijze stof waargenomen. Rudick en Trapp (36) wijzen erop dat er drie patronen van de laesies zijn, I: laesies, waarbij zowel grijze en witte stof betrokken zijn; II: laesies waarbij perivasculaire corticale gebieden van demyelinisatie betrokken zijn en III: laesies waarbij bands van de corticale demyelinisatie onder de pial oppervlakte betrokken is.

Redactie CCSVI.nl: de vertaling van de rest van dit artikel volgt binnenkort.

1. Putnam (1939). Evidences of vascular occlusion in multiple sclerosis and encephalomyelitis.
2. Cruveilhier (1839).
3. Rindfleisch (1863). Histologisches detail zu der grauen degeneration von gehirn und rueckenmark. Arch. Path. Anat. Physiol. Klin. Med. 26: 474.
4. Charcot (1863).
5. Putnam (1835). Studies in multiple sclerosis: encephalitis and sclerotic plaques produced by venular obstruction. Archives of Neurology and Psychiatry. 33: 929-940.
6. Zamboni (2009). Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 80:392-399.
7. Rowland (2009). De erfenis van Tracy J. en H. Putnam Houston Merritt. Oxford Univ. Druk, pagina 142.
8. Adams 1987. Periventricular lesions in MS. Neuropathol Appl Neurobiol. 13: 141.
9. Singh and Zamboni (2009). Anomalous venous blood flow and iron deposition in multiple sclerosis Anomalous venous blood flow and iron deposition. JCBF 1-12.
10. Haacke et al. Evidence of an increase in basal ganglia and thalamic iron content in multiple sclerosis and its vascular implications: An initial analysis with susceptibility weighted imaging. Submitted to Intern. Angiology.
11. Borst Borst Anatomica 9, 67, 1903 Die multiple sklerose des zentranervovensystems.
12. Spatz (1921-1922). Zur eisenfrage, besonders bei der progressiven verlammen. Zentralbl. fd ges. Neurologische. u. Psychiat. 27:171.
13. F. Wohlwill. Ueber encephalomyelitis. Neurol and Psychiat, 112: 20, 1928.
14. Haacke et al (2009) Characterizing iron deposition in multiple sclerosis lesions using susceptibility weighted imaging.
15. Cross et al (1990). MR evaluation of brain iron in children with cerebral infarction. AJNR 11; 341-348.
16. Dietrich et al (1988). Iron accumulation in the basal ganglia following severe ischemic-anoxic insults in children. Radiology 168; 203-206.
17. Amemiya et al (2008). Venous congestion associated with developmental venous anomaly: Findings on susceptibility weighted imaging. JMRI 28: 1506-1509.
18. Gutteridge et al (1979). Inhibition of the iron-catalysed formation of hydroxyl radicals from superoxide and of lipid peroxidation by desferrioxamine. Biochem J 184; 469-472.
19. Zamboni et al (2008). Inflammation in venous disease. Int Angiol 5; 361-369.
20. Schelling. Damaging venous reflux into the skull or spine: relevance to multiple sclerosis. Med Hypotheses. 1986 Oct;21(2):141-8.
21. Carswell (1838). Pathological anatomy. Illustrations of the elementary forms of disease. London.
22. Allen (1981). Demyelinating diseases. The pathology of multiple sclerosis: fact, fiction and hypothesis. Neuropath and Applied Neurobiology 7, 169.
23. Fog (1963). On the vessel-plaue relations in the brain in multiple sclerosis.
24. Fog (1948). Rygmarvens patologiske anatomi. Munkgaards, Copenhagen.
25. Corday (1953). Cerebral vascular insufficiency. Arch of Neur and Psychiat 69, 551-570.
26. Cekic and Stein (2010). Traumatic Brain Injury and Aging: Is a Combination of Progesterone and Vitamin D Hormone a Simple Solution to a Complex Problem? NeuroTherapeutics, 7; 81-90.
27. Nemerovski et al. Phamacotherapy 29: 691- 708; 2009.
28. Ge et al. Diminished visibility of cerebral venous vasculature in multiple sclerosis by susceptibility-weighted imaging at 3.0 Tesla. JMRI 29; 1190-1194.
29. Juurlink (1998). The multiple sclerosis lesion: initiated by a localized hypoperfusion in a central nervous system where mechanisms allowing leukocytre infiltration are readily upregulated? Medical Hypotheses: 51: 299-303.
30. Kell DB. Iron behaving badly: inappropriate iron chelation as a major contributor to the aetiology of vascular and other progressive inflammatory and degenerative diseases. BMC Med Genomics. 8;2:2.
31. Thomas and Jankovic (2004). Neurodegenerative disease and iron storage in the brain. Current opinion in Neurology. 17: 437-442.
32. Sullivan (2004). Is stored iron safe? J Lab Clin Med 144: 280-284.
33. Patt et al (1990). Iron depletion or chelation reduces ischemia/reperfusion induced edema in gerbil brains. J of Pediatric Surgery 25; 24-228.
34. Grant et al (2003). Iron-deficient mice fail to develop autoimmune encephalomyelitis. J Nutr. 133: 2635-2638.
35. Derfuss (2009). Contactin-2/TAG-1-directed autoimmunity is identified in multiple sclerosis patients and emdiates gray matter pathology in animals. PNAS 106: 8302-8307.
36. Rudick and Trapp (2009). Gray matter injury in multiple sclerosis. N Engl J of Med 361:1505-1506.

Bron: http://www.ms-mri.com/history.php