Naar homepage     
Chronische Cerebro-Spinale Veneuze Insufficiëntie
Aanmelden op het CCSVI.nl forum 		Lees Voor (ReadSpeaker)    A-   A+
Over CCSVI.nl | Zoeken | Contact | Forum
CCSVI.nl is onderdeel van de
Franz Schelling Website
meer informatie
  

Chronische Cerebro-Spinale Veneuze Insufficiëntie bij patiënten met Multiple sclerose

P Zamboni,[1] R Galeotti,[1] E Menegatti,[1] A M Malagoni,[1] G Tacconi,[1] S Dall’Ara,[1] I Bartolomei,[2] F Salvi [2]

Vertaald door CCSVI.nl Versie 1.5

Samenvatting

Achtergrond: de extracraniële (buiten de schedel gelegen, red.) veneuze afvoeraderen zijn niet eerder onderzocht in klinisch gedefinieerde multiple sclerose (CDMS).

Methode: Vijfenzestig CDMS-patiënten en 235 controlepersonen, respectievelijk samengesteld uit gezonde proefpersonen, gezonde proefpersonen ouder dan de CDMS-patiënten, proefpersonen met andere neurologische aandoeningen en oudere proefpersonen zonder neurologische aandoeningen die ingepland stonden voor venografie (HAV-C) ondergingen een blind gecombineerde transcraniële en extracraniële hoge-resolutie color-Doppler-onderzoek (TCCS-ECD) gericht op het opsporen van ten minste twee van de vijf parameters van afwijkende veneuze afvoer.

In navolging van de TCCS-ECD screening ondergingen de patiënten en HAV-C selectieve venografie van de azygous en de jugular aderen met metingen van de veneuze druk.

Resultaten: CDMS en de met TCCS-ECD aangetoonde afwijkingen van de veneuze afvoer waren sterk gerelateerd aan elkaar (OR 43, 95% CI 29 tot 65, p < 0,0001). Vervolgens is met (katheter-) venografie bij CDMS en niet bij de controlegroep de aanwezigheid van meerdere extracraniële ernstige stenosen, die de belangrijkste cerebrospinale veneuze segmenten beïnvloeden aangetoond, dit geeft een beeld van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) met vier verschillende patronen van verdeling van de stenose en vervangende bloedcirculatie. Bovendien bleek het relapsing-remitting en secundair-progressieve verloop van de MS-aandoening geassocieerd met CCSVI-patronen die significant verschillen van die van het primair-progressieve verloop (p < 0,0001). Ten slotte was het gemeten drukverloop over de stenosen heen iets, maar wel significant hoger.

Conclusie: CDMS is sterk gerelateerd aan CCSVI, een verband dat niet eerder is beschreven, gekenmerkt door een abnormale extracraniële veneuze hemodynamica bepaald door meerdere veneuze vernauwingen van onbekende oorsprong. De locatie van de veneuze obstakels speelt een belangrijke rol bij het bepalen van het klinisch beloop van de ziekte MS.

Multiple Sclerose (MS) is een demyeliniserende ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) met een onbekende oorzaak.[1] [2] MR-venografie [3-6] en post mortem (na overlijden, red.) studies [7] hebben aangetoond dat er een topografische relatie bestaat tussen MS plaques en het cerebrale veneuze systeem. De bloedafvoer via de extracraniële veneuze aderen is niet eerder onderzocht bij MS-patiënten.

De houding en het mechanische bewegen door de ademhaling speelt een fundamentele rol bij het waarborgen van de juiste cerebrospinale veneuze bloedafvoer. [8] Op het moment van uitademen is de intrathoracale (in de borstkas, red.) druk ongeveer -5cm H2O en door de spieren die gebruikt worden bij het ademhalen kan het tot een nog lagere intrathoracale druk van -8cm H2O leiden bij het inademen. Het resulterende drukverloop helpt de veneuze terugkeer naar de rechter kant van het hart, dat gemakkelijk kan worden bekeken met een hoge-resolutie Echo Color Doppler (ECD) en Transcraniële Color-Coded Sonography (TCCS), die samen een ideale methode vormen om de hemodynamica te onderzoeken van de cerebrale veneuze terugkeur [9-19]. Bovendien verduidelijkt ECD het posturele (met betrekking tot de houding, red.) gedrag van de extracraniële bloedafvoer in de aderen als volgt [8-12].

  • de interne halsader (jugular of IJV) is de overheersende route in liggende positie. Dit wordt bevestigd door een groter oppervlak van de dwarsdoorsnede van de de interne halsader (CSA) gerelateerd aan het toegenomen bloedvolume in die houding en
  • veneuze omleiding van de bloedstroom naar de vertebrale aderen (VVS) vindt plaats in de rechtopstaande/zittende positie, conform de vermindering van de CSA van de IJV.

In tegenstelling tot Doppler zijn MR en selectieve katheter venografie natuurlijk beperkt in de beoordeling van cerebrale veneuze hemodynamiek onder verschillende orthostatische (houdings-) en respiratoire (ademhalings-) condities. Maar deze laatste methode zorgt vooral voor uitstekende, maar morfologische statische details.

We presenteren de resultaten van een studie die de afwijkingen onderzoekt van de cerebrale veneuze bloedafvoer in patiënten met MS met behulp van ECD-TCCS en selectieve venografie.

METHODEN


Niet-invasieve screening
Patiënten en controlepersonen

Wij onderzochten 65 patiënten die getroffen zijn door klinisch gedefinieerde MS (CDMS) en gediagnosticeerd zijn volgens de herziene McDonald criteria [20]. In deze groep zaten 35 patiënten met een relapsing-remitting (RR) MS, 20 met secundair progressieve (SP) en 10 met primaire progressieve (PP) MS [21] [22]. Een relatieve expanded disability disease score (EDSS) werd toegekend aan elke groep [23].

Gedetailleerde gegevens over de klinische, demografische en genetische kenmerken, MRI-onderzoeken, aanwezigheid van oligoclonale bands in de cerebrospinale vloeistof (CSF) zijn opgenomen in tabel 1. De PP-patiënten en 18 van de 55 RR-SP patiënten waren niet onder behandeling tijdens het tijdstip van het onderzoek.

Als controlegroep hebben we 235 patiënten onderzocht die als volgt waren onderverdeeld:

  1. 60 gezonde proefpersonen gematched voor leeftijd en geslacht met de MS-patiënten (HM-C).
  2. 82 gezonde proefpersonen ouder dan de gemiddelde leeftijd na aanvang van de CDMS (HA-C); [21] zouden hemodynamische anomalieën aanwezig zijn geweest in de tweede controlegroep, dan zouden we niet in staat zijn geweest om te stellen dat ze een rol in MS spelen, omdat de ziekte niet meer verwacht wordt in deze leeftijdscategorie.
  3. 45 patiënten met andere neurologische aandoeningen (NDD) (Tabel 2); deze groep was samengesteld uit patiënten die getroffen waren door neurodegeneratieve aandoeningen (ziekte van Parkinson en amyotrofe laterale sclerose-ALS), andere neuroimmunologische aandoeningen zoals myasthenia gravis en multifocale motorische neuropathie (MMN) en cerebrovasculaire aandoeningen (Ischemische beroerte, transient ischaemic attack (TIA)).
  4. 48 andere controlepersonen zonder neurologische aandoeningen (Tabel 2), maar die wel ingepland waren voor venografie (HAV-C) voor andere pathologieën: diagnostische bemonstering van de IJV's voor de primaire / secundaire hyperparathyroïdie, varicocele en/of het bekken congestie-syndroom, Cockett en Thoracic Outlet Syndroom (TOS), inwendige centraal veneuze catheters of pacemaker draden, stenose van veneuze toegang voor hemodialyse en verwijdering van tijdelijke cava-filters.

Tabel 1: Klinische en demografische kenmerken van de klinisch gedefinieerd multiple sclerose (MS) patiënten groep.

  Totaal MS MS-RR MS-SP MS-PP
  aantal = 65 aantal = 35 totaal = 20 totaal = 10
Leeftijd (jaren) 41 (34 tot 48) 35 (29 tot 41) 45 (42 tot 52) 58 (46 tot 60)
Man [%] (Man/vrouw) 46% (30 / 35) 46% (16 / 19) 45% (9 / 11) 50% (5/5)
EDSS 2.5 (1 tot 5) 1.5 (0.5 tot 2) 5 (3.5 tot 6.5) 4.3 (3 tot 6.5)
Duur van de ziekte 6 (3 tot 13) 4 (1 tot 7) 13 (6 tot 21) 10 (5 tot 14)
HLA2 (DR15) haplotypedragers (C) +%+/tot 54% 15/28 71% 10/14 27% 3/11 67% 2/3
Cerebrospinale vloeistof oligoclonal bands +%+/tot 91% 40/44 86% 19/22 100% 17/17 80% 4/5
McDonald criteria % +/tot 100% 65/65 100% 35/35 100% 20/20 100% 10/10
Er waren geen significante verschillen tussen de MS-subgroepen voor leeftijd, Expanded Disability Disease Score (EDSS) of duur van ziekte (ANOVA). HLA2 (DR 15) genetische analyse was beschikbaar in 28/65 patiënten en de cerebrospinale vloeistof in 44/65 patiënten.

Uitsluitingscriteria

De proefpersonen waren uitgesloten in geval van de ziekte van Behce , vasculitis, cerebrale vasculaire misvormingen en congenitale vasculaire malformaties (Klippel-Trenaunay, Parkes-Weber, Servelle-Martorell en Budd-Chiari syndroom).

Patiënten en controlepersonen ondergingen een niet-invasief onderzoek van cerebrospinale veneuze terugkeer op het Vasculaire Lab; de ultrasone technici en artsen die de gegevens interpreteerden wisten niets van de diagnostische patiëntencategorie (blinde beoordeling).

Studie van cerebrospinale veneuze drainage

Cerebrospinale veneuze terugkeer werd onderzocht door de proefpersoon op een beweegbaar bed te plaatsen. Het onderzoek van de diepe cerebrale aderen (DCV's) werd gedaan door de extracraniële ECD methodologie voor het onderzoeken van de IJV's en de VVS te combineren met de TCCS [9-19]. Er werd vooral gekeken naar de volgende vijf parameters, die afwezig zijn bij de normale proefpersonen:

  1. Reflux in de IJV's en / of de VVS in zittende en liggende houding;
  2. Reflux in de DCV's;
  3. Hoge resolutie B-modus bewijs van stenose in de IJV ;
  4. Doppler-flow niet detecteerbaar in het IJV's en / of de VVS;
  5. Reverted posturale controle van de belangrijkste cerebrale veneuze afvoer wegen (verandering in de doorsnede bij veranderde houding)

Reflux in de IJV's en / of de VVS in zittende en liggende houding

Bij de normale proefpersonen is de stroming in de IJV's en VVS naar het hart gericht bij elke positie van het hoofd. [8-15] Door een recente studie naar de reflux cut-off tijd rekenen wij een reflux tot een fysiologische omslag van de stroomrichting  voor de duur van >0.88 Seconden [13]. De stroming werd tijdens een korte periode van apnoe (adem inhouden, red.) beoordeeld, gevolgd door een normale uitademing, [9] maar nooit in een gedwongen toestand zoals de Valsalva Manoeuvre (persen, terwijl men de adem inhoudt, red.) [13,14].

We onderzochten de aanwezigheid van reflux in de vier extracraniële veneuze drainageaderen met het lichaam respectievelijk onder een hoek van 0° en 90° [19].

Reflux in de DCV's

Fysiologische intracraniële veneuze stroming is monodirectional (1 richting op, red.) [16-19]. Het TCCS-onderzoek beoordeelt de aanwezigheid van reflux in ten minste één van de DCV's (interne cerebrale ader, basale ader van Rosenthal, grote ader van Galen). De deelnemers werden onderzocht in zowel zittende en liggende positie en de veneuze stroming werd opgewekt door de persoon te laten ademen en door de refluxtijd in te stellen op een waarde >0.5 seconden [18] [19].

Hoge-resolutie B-modus aanwijzingen van proximale stenose IJV

We onderzochten de zichtbare aanwezigheid van een veneuze stenose door middel van een compleet ECD met hoge resolutie B modus onderzoek van de cervicale vaten en metingen van de CSA van de IJV. Een CSA <= 0,3 cm2 is nooit gemeten bij normale proefpersonen, dat werd als uitgangspunt genomen [15].

Doppler-stroming niet detecteerbaar in IJV's en /of de VVS

We onderzochten het ontbreken van een door Doppler detecteerbare veneuze stroming in de in de vier extracraniële veneuze afvoeraderen, IJV's en /of de VVS, ondanks tal van diepe ademhalingen met het hoofd gepositioneerd in een stand van 0° en 90°. In normale proefpersonen werd dit nooit waargenomen met het hoofd in elke positie [9], maar werd wel gemeld in rugligging bij 6% van de gevallen [12].

Tabel 2: Demografie van de controlegroepen

  Groep HM-C Groep HA-C Groep HAV-C Groep OND
  totaal=60 totaal=82 totaal=48 totaal=45
Gemiddelde leeftijd (25ste tot 75ste pecentiel) 37 (28 tot 49) 58 (51 tot 72) 55 (32 tot 70) 60 (51 tot 77)
Man/Vrouw (%) 46% 28/32 40% 29/43 56% 27/21 56% 25/20
HA-C, gezonde oudere contcrolepersonen; HAV-C, oudere contcrolepersonen zonder neurologische ziekten, maar gepland voor venografie; HM-C, gezonde contcrolepersonen gematcht voor leeftijd en geslacht met de MS-patiënten; NDD contcrolepersonen met andere neurologische ziekten.
Figure 1A Figure 1B
Figuur 1: B-mode detectie van veneuze stenose. (A) Rechter cervicale zijde, met een hoge resolutie afbeelding B-modus, transversale toegang: halsslagader (CC) met een cerbrale instroom (rood), en de rechtse interne halsader (IJVr) met cerebrale reguliere afvoer (blauw). (B) bij dezelfde patiënt, de linkerkant: stenose van de linker interne halsader (IJVl) als gevolg van annulus (pijlen) met reflux (rood) en een ernstige vermindering van de doorstroming.

Reverted posturale controle van de belangrijkste cerebrale veneuze afvoerweg.

ΔCSA in de IJV's, verkregen door de CSA gemeten in liggende houding af te trekken van die in zittende positie, is een positieve waarde bij normale personen [8-11] [19]. Wij hebben de aanwezigheid van een negatieve ΔCSA- waarde gemeten, die het verlies van posturale controle van de overheersende afvoerweg in de rugligging aantoont.

ECD-TCCS criteria voor venografie

Diagnose van verdachte extracraniële abnormale cerebrale veneuze afvoer vereist dat ten minste aan twee van de vijf hierboven genoemde criteria wordt voldaan en dit werd beschouwd als een indicatie voor het verdere onderzoek met behulp van selectieve venografie bij alle verdachte personen.

Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van de Ferrara University Hospital. Onze ethische commissie heeft het gebruik van selectieve venografie goedgekeurd alleen bij die personen (patiënten of controlepersonen) met een abnormale veneuze echografische uitslag. Een invasief onderzoek (potentieel schadelijke straling / katheterisatie bij gezonde personen) was overbodig als de ECD-scan negatief was op het niveau van de nek.

Wij hebben dan ook gebruik gemaakt van echografie als screening voor de venografie. Ten slotte keurde de commissie het goed dat een extra venografisch onderzoek mocht worden uitgevoerd op patiënten zonder neurologische aandoening, zelfs als de pre-operatieve screening voor veneuze terugstroom afwijkingen negatief was, maar waarbij om andere redenen een venografisch onderzoek plaats moest hebben gehad (HAV-C groep).

Selectieve venografie

Vijfenzestig personen met MS voldeden aan de ECD-TCCS screening criteria en 48 controlepersonen van de HAV-C-groep ondergingen selectieve katheterisatie (dotteren. red.) van de azygous en IJV's via de transfemorale route (via de liesader, red.). Venografie werd uitgevoerd met kennis van de diagnoses van de patiënten. Wij stelden voor dat sprake is van een significante veneuze vernauwing wanneer een bloedstroomvermindering van meer dan 50% optreedt [24-28]. Daarnaast konden wij met selectieve venografie met een manometer de druk uitgedrukt in cm/H2O in de vena cava superior, in de azygous ader en in de IJV's meten.

Statistische analyse

Klinische en demografische gegevens worden uitgedrukt als de mediaan van 25e tot 75e percentiel en veneuze druk als het gemiddelde (SD, standaard deviatie, red.). Verschillen tussen groepen werden getest op significantie met de variantie van de one-way ANOVA analyse. De tweezijdige Fisher exact test, gevolgd door de bepaling van de odds ratio (95% CI) werd gebruikt voor het bepalen van de bijbehorende risico's van MS in geval van positieve echografische bevindingen door vergelijking van de hele MS-groep met de controlegroep.

Tabel 3: Transcraniële extracraniële en color-Doppler hoge resolutie onderzoek (TCCS-ECD) criteria van zeer verdachte abnormale veneuze afvoer

  MS-RR MS-SP MS-PP Alle MS Control Kans MS/Controle  
TCCS-ECD criteria Aantal % Aantal % Aantal % Aantal % Aantal % verh. (95% CI) pVal
1. Reflux constant aanwezig in de IJV's en/of VVs met het hoofd in 0° en 90° 27/35 77% 15/20 75% 4/10 40% 46/65 71% 0/235 0% 1123 67 tot 19.000 <0.0001
2. Reflux in de diepe cerebrale aderen 19/35 54% 12/20 60% 9/10 90% 40/65 61% 0/235 0% 748 45 tot 12542 <0.0001
3. Hoge-resolutie B- mode bewijs van proximale IJV stenosen. 9/35 26% 10/20 50% 5/10 50% 24/65 37% 1/235 0% 137 18 tot 1041 <0.0001
4. Bloedstroom niet met Doppler waarneembaar in de IJV's en/of VVs ondanks diepe ademhaling met het hoofd 0° en 90° 22/35 63% 7/20 35% 5/10 50% 34/65 52% 7/235 3% 36 15 tot 88 <0.0001
5. Negatieve CSA in de IJV 18/35 51% 13/20 65% 5/10 50% 36/65 55% 25/235 11% 10 5 tot 20 <0.0001

OR was berekend voor elk ultra-echografische criterium door middel van de tweezijdige Fisher exact test, door de hele MS-bevolking met de controlegroep te vergelijken. CSA, dwarsdoorsnede van de interne halsader; IJV, interne halsader, MS, multiple sclerose; VV, wervel-ader.

Tabel 4: Patronen van veneuze obstructie op basis van het klinisch beloop van MS

  Relapsing Secondary Primary pValue
  remitting progressive progressive X2 test
Type A 10 5 0 <0.00001
  75% 25% 0%  
Type B 19 9 1  
  66% 31% 3%  
Type C 4 5 0  
  44% 56% 0%  
Type D 2 1 9  
  17% 8% 75%  

De tweezijdige Fisher exact test werd ook gebruikt voor het testen van verschillen in het aantal extracraniële veneuze vernauwingen tussen CDMS-patiënten behandeld en niet behandeld met medicijnen. Verschillen in veneuze druk tussen patiënten en controlepersonen, alsmede tussen de stenoses werden geanalyseerd met de Mann-Whitney test.

Ten slotte is de X2-test voor onafhankelijkheid gebruikt voor de beoordeling van klinische verschillen bij MS-patiënten tussen de verschillende patronen van de extracraniële veneuze obstructie.

p-Values tot 0,05 werden beschouwd als statistisch significant.

RESULTATEN

Niet-invasieve screening

In tabel 3 staan de vijf TCCS-ECD gehanteerde criteria voor het onderzoek naar de aanwezigheid van abnormale extracraniële veneuze afvoer en de relatieve verdeling in de RR-, SP- en PP-gevallen en in de controlegroepen, gevolgd door de OR (kansverhouding, red.). Geen van de controlepersonen, met inbegrip van degenen uit HAV-C, waren positief voor meer dan één van de criteria. In MS-patiënten vonden we 180 positieve criteria en 145 negatieve criteria (Tabel 3); daar tegenovergesteld waren er 33 positieve criteria en 1142 negatieve criteria na het samenvoegen van alle controlegroepen. Bijgevolg is de kans op MS sterk toegenomen tot het 43-voudige (OR 43, 95% CI 29 tot en met 65, p < 0,0001), Fisher exact test). Ten slotte werd in 37% van de gevallen met B-mode hoge resolutie imaging direct gesloten stenoses gedetecteerd in de IJV's (afbeelding 1A, 1B, tabel 3).

Selectieve venografie

Selectieve venografie toonde aan dat tenminste 2 / 5 TCCS-ECD criteria van verdachte abnormale extracraniële veneuze afvoer (die nooit gevonden werden in de controlegroeppopulaties) altijd gerelateerd was aan meerdere significante extracraniële veneuze stenosen van de belangrijkste cerebrospinale veneuze segmenten, gelokaliseerd in het hals-, borst- en minder vaak buikgebied. In geen van de HAV-C patiënten met een venogram-onderzoek met negatieve echografie werden stenose-patronen gevonden in de IJV's, azygous en lumbale gebieden (Figuur 2A (a), 2B (e), 2C (i)).

In het bijzonder is in de MS-groep de azygous ader getroffen in 86% van de gevallen. In de meeste gevallen waren membraneuze obstructie van de kruising met de vena cava superior betrokken, een verdraaiing of minder vaak, septum (tussenschot) en atresie (geen opening), zoals te zien is in de röntgen-beelden in Figuur 2A (b, c, d), in 12 gevallen bevatte het azygous systeem stenosen op verschillende punten en zelfs atresie (geen opening) van de lumbale plexuses (18%) (Figuur 2C (j, k, l)).

Bij de halsaderen werden unilaterale of bilaterale vernauwingen gevonden bij 59/65 patiënten (91%). De stenosen waren vaak in de vorm van een annulus (cirkelvormig) en septum (tussenschot), gevolgd door atresie (geen opening), er werden geen verdraaiingen waargenomen (figuur 2B (f, g, h)).

Ten slotte verschilt het aantal extracraniële veneuze wandstenosen niet wezenlijk bij patiënten behandeld met immunosuppressiva / immunomodulator middelen en bij nooit behandelde patiënten (p = ns, Fischer exact test).

Veneuze druk

De druk gemeten bij patiënten en bij de controlepersonen verschillen niet significant (Mann-Whitney) (vena cava superior 13 (SD 4) versus 13 (4), azygous 16 (7) versus 14 (4), IJV's 14 (4) versus 12 (5)). In tegenstelling tot het drukverschil gemeten bij CDMS-patiënten over de stenosen heen, daar was het verschil significant. Bijvoorbeeld, de druk in de proximale azygous ader met stenose was 3,9 cm/H2O hoger in vergelijking met de gemeten druk in de aangrenzende vena cava superior van dezelfde proefpersoon (p < 0,01; Mann- Whitney); ook de druk in de  IJV's met stenose was 1,8 cm/H2O hoger met betrekking tot de cava (p < 0,04; Mann-Whitney).

Patronen van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie

Selectieve venografie was niet alleen in staat om exact de plaatsen van veneuze steno-obstructie te lokaliseren, maar ook door de gegevens over stroomrichting die verzameld waren met de ECD-TCCS methode te vergelijken, kon men de routes van veneuze reflux en vervangende circulatie vinden. Op deze manier was het mogelijk om een goed afgebakende indruk te krijgen van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) gerelateerd aan MS, waarvoor we vier belangrijke patronen hebben gevonden, zoals aangegeven in figuur 3.

Relatie tussen de CCSVI patronen en het klinisch beloop van MS

We vonden ook een zeer significant verschil in de verdeling van het klinische beloop van MS onder de verschillende CCSVI-patronen (p< 0,0001, x2 test) (tabel 4). Met name de locatie van veneuze obstructie lijkt een belangrijk element te zijn voor het klinisch beloop van de ziekte. Type A en B zijn gecorreleerd met een RR beloop (83%) met een natuurlijk conversie in de SP in 70% van de gevallen. In tegenstelling komt PP  vaker voor bij het type D-patroon (75%).

DISCUSSIE

In deze studie beschreven we de relatie tussen MS en de veranderde modus van veneuze terugkeer bepaald door meerdere veneuze extracraniële vernauwingen. In onze controlepersonen liet venografie normale beelden zien van extracraniële cerebrospinale aderen [25]. De belemmerde cerebrospinale veneuze afvoer bij MS-patiënten laat een complex gedefinieerd hemodynamische beeld zien, gedefinieerd als CCSVI. Zij wordt gekenmerkt door meerdere vervangende bloedcirculaties met een zeer hoge kans op reflux in beide intracraniële en extracraniële veneuze segmenten en het verlies van posturale controle van de cerebrale veneuze afvoer.

Het onderliggende mechanisme van deze reflux verschilt van de reflux veroorzaakt door incompetentie van een jugular-klep. In het laatste geval kunnen klepproblemen getest met Valsalva (persen, met adem inhouden, red.)  worden gerelateerd aan een beeld van voorbijgaande globale amnesia [14]. In onze studie deed de reflux  zich voor in elke houding zonder de noodzaak om het uit te lokken door een gedwongen verplaatsing, wat suggereert dat het niet een vorm is van valvulaire incompetentie, maar van een stenose-beschadiging die niet kan worden gepasseerd met houdings- of respiratoire (ademhalings-) mechanismen waarbij een langdurige terugstroom ontstaat.

Plaatsvervangende circulaties zijn alternatieve trajecten of plaatsvervangende veneuze stuwingen [29] (figuur 3) die het mogelijk maken om leidingen te vormen om het bloed in de richting van veneuze segmenten buiten het CZS beschikbaar te maken. In overeenstemming met het patroon van de obstructie kunnen zowel de intracraniële als de intrarachidian aderen ook vervangende alternatieve circulaties worden om intracraniale hypertensie te voorkomen, ze staan een omkering van de bloedstroom toe, . Echter, na verloop van tijd, raken ze overbelast omdat ze voorzien zijn van twee verschillende stromen, hun eigen bloedstroom en de parallelle bloedstroom (figuur 3).

Figuur 2A Figuur 2B
Figuur 2C
Figuur 2: (A) Selectieve venografie van de azygous ader bij een controlepersoon (HAV-C) (a) en in een MS-geval (b, c, d). (A) Normale azygous ader, azygousboog en dalend pad (AZY); H, hart, SVC, vena cava superior. (b) Draaiing (pijl) net onder de azygousboog. (c) membraneuze obstructie (pijl) op de kruising van de Azygous met de SVC. (d) Septum (pijl) van de proximale Azygous. (B) Selectieve venografie van de interne halsader (IJV) bij een controlepersoon (HAV-C) (e) en bij multiple sclerose (MS)-gevallen (f, g, h). (e) Normale rechter IJV (IJVr) met een normale afvoer en zonder stenose na de injectie met contrastmiddel. (f) Annulus (ring) van de linker halsader, JVL (IJVl, pijl) op de kruising met de brachiocephalic trunk (BCT). (g) Gesloten stenose van de IJVl (pijl) met reflux na de injectie met contrastvloeistof en de alternatieve circulaties (CC) afgebeeld door kleine pijlen. (h) Annulus (ring) van de IJVr (pijl) met reflux en activering van tal van cervical collaterale circulaties waarbij  een van de schildklieraderen (CC) weer in de SVC uitmondt. (C) Selectieve venografie van de lumbale aderen bij een controlepersoon (HAV-C) (i), en in MS-gevallen (j, k, l). (i) Selectieve venografie van de omhooggaande lumbale ader (LV) van de iliacale ader (IV): de normale verschijning met karakteristieke zeshoekige vorm van de plexus intrarachidian afvoer naar buiten in de LV en naar boven naar het azygous systeem. (j, k, l) Dramatische kale veneuze lumbale vertakkingen in MS-gevallen met een combinatie van agenesia (onderontwikkeling) en atresie (afsluiting). Dit beeld wordt nog geassocieerd met multilevel stenose van het azygous systeem zoals gedefinieerd in het chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie type D patroon.
Figuur 3
Figuur 3: Patronen van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie waargenomen bij MS- gevallen. Normaal: voorbeeld van de gewone extracraniële veneuze afvoer richting. De zwarte pijlen geven de afvoer van het interne halsader (IJV) systeem aan in de vena cava superior (SVC) en van de vertebrale plexus (Vplex) komende van het ruggenmerg naar het azygous systeem (Azy) toe. Type A (30%): dit patroon wordt gekenmerkt door een steno-obstruction van de proximale azygous, geassocieerd met een gesloten stenose van een van de twee IJV's (rode kruisen). Reflux is altijd aanwezig, onder alle orthostatische voorwaarden (houdingen), in de vernauwde IJV (rode pijl), met een compenserende controlaterale IJV waarbij deze een ruime dwarsdoorsnede van de IJV laat zien. In 60% van de gevallen werd reflux in de diepe cerebrale aderen (DCVs) zichtbaar gemaakt door middel van colorcoded transcraniële Doppler-echografie. De reflux in de azygous ader heeft zelfs effect tot aan de lumbale aderen en is zo in staat om opnieuw de caval circulatie in te gaan hetzij via het systeem van de hemi-azygous ader links van de nierader of weer door omhoog te gaan in de rachis. Type B (38%): dit patroon wordt gekenmerkt door een significante stenose van beide IJV's en de proximale azygous (rode kruisen). Reflux is aanwezig in alle drie de veneuze segmenten (rode pijlen). Cerebrale veneuze afvoer als vervanging van de IJV's stenosen waarbij het bloed naar het hart wordt vooral gedaan door middel van cervicale collaterale circulaties (fig. 1B), voor de afvoer van de belemmerde azygous ader, de alternatieve circulaties omvatten nogmaals de intrarachidian route, of het systeem van de nier-hemi-azygous. Type C (14%): dit patroon wordt gekenmerkt door bilaterale stenose in beide IJV's, met een normale azygous systeem (rode kruisen). Reflux (rode pijlen) komt voor in de IJV's maar niet in de wervel aderen, met cervicale of intracraniale collaterale circulaties die bloed respectievelijk stuwen naar de vena cava superior of het veneuze azygous systeem. De daaruit voortvloeiende overbelasting van het azygous systeem is afgebeeld door zwarte vette pijlen. Type D (18%): in dit patroon werd het azygous systeem voortdurend getroffen in de verschillende segmenten (rode kruizen), wat resulteert in een gedwongen veneuze afvoer richting de intrarachidian circulaties in een opwaartse richting (rode pijlen). De wervel aderen leken wisselend te zijn van kleur, en de intracraniale circulaties proberen toegang te krijgen tot de IJV's, zoals bevestigd door reflux detectie in DCVs in 90% van de gevallen. Soms waren de IJV's ook getroffen (zes gevallen, 50%), waardoor er een extra obstructie was bij deze patiënten. IVC = vena cava inferior, L-REN = linkse renale ader.

Het ECD-TCCS protocol werd uitgevoerd door een enkele team van onderzoekers (respectievelijk EM en PZ: de vasculaire technicus en de interpreterende arts), en dit liet dus geen beoordeling van de intra-observer en inter-observer variabiliteit coëfficiënt toe. Dit is een beperking van onze studie, omdat de beoordeling van de reproduceerbaarheid van het voorgestelde protocol, weliswaar buiten het doel van de huidige studie, zeker nader onderzoek verdient. Er moet echter worden opgemerkt dat onze ultrasone beoordeling gemakkelijk kan worden uitgevoerd in een klinische setting, ondanks de afhankelijkheid van de ultrasound operator, bestaat er algemene overeenstemming over de voorgestelde technique. [9-19]

Onze resultaten beantwoorden twee belangrijke vragen:

  1. Is CCSVI invloed op het klinisch beloop van MS?
  2. Zijn veneuze stenose de oorzaak of het resultaat van MS?

Eerst hebben we vier belangrijkste kenmerken van CCSVI, volgens de locatie, het aantal en de relatie tussen veneuze stenose, en de modaliteit van collaterale circulatie geidentificeerd.

Verder hebben we ook opgemerkt dat het PP beloop was gerelateerd aan een CCSVI patroon dat significant verschillend was ten opzichte van het RR en SP beloop. Dit suggereert dat de locatie van veneuze obstructie een belangrijke rol speelt bij het bepalen van het klinisch verloop.

Bijvoorbeeld, PP beloop, is gekenmerkt door een langzaam progressief syndroom met spastische paraparesis en MRI beelden van MS plaques in het ruggenmerg, [20] [30-32] was significant geassocieerd met obstructie op verschillende niveaus van azygous ader en van de lumbale plexuses (type O-patroon, figuur 3, tabel 4). In deze situatie, kan het veneuze bloed van het ruggenmerg alleen afgevoerd worden in een opwaartse richting en wordt het gestuwd in de richting van de veneuze plexuses binnen de wervelkolom (figuren 3, 4), dit bevestigd de correlatie tussen type D en de betrokkenheid van het ruggenmerg bij PP-patiënten.

Figuur 4
Figuur 4: Selectieve venografie en MRI in een klinisch gedefinieerd multiple sclerose geval met chronische cerebrospinaal veneuze insufficiëntie patroon D. Links: Resultaat van selectieve venografie met een membraneuze obstructie van de uitgang van de azygous ader (Azy) gecombineerd met atresie (onderontwikkeling) van de dalende azygous ader (pijl). Door obstructie van het multilevel azygous systeem is de vertebrale plexus gedilateerd (verwijdt) onder de atresie (onderontwikkeld gebied), en het bloed wordt afgevoerd via intrarachidiane collaterale circulaties (IRC) in een opwaartse richting. Rechts boven: sagittale T1-gewogen beelden na gadolinium injectie van dezelfde persoon, met typische laesies van multiple sclerose in het ruggenmerg. Het verbeterde gadolinium beeld toont de intrarachidian veneuze plexuses in de vorm van kleine vlekjes. Rechtsonder: axiale T2 samenvoeging van dezelfde patiënt op het niveau van cervical met verwijde extrarachidian veneuze plexuses. SVC = vena cava superior.

In tegenstelling, het RR verloop is significant geassocieerd met type A-en B-patronen (83% van de gevallen), en met name type A, een groep waarin driekwart van de patiënten met RR zich bevonden (tabel 4). Het gunstiger klinisch beloop kan bij deze laatste worden uitgelegd door de aanwezigheid van een patente IJV (figuur 3), met een compenserende functionele afvoer door de vastgestelde toegenomen CSA (doorsned) (gegevens niet afgebeeld). Ten slotte is de omschakeling naar het SP beloop consistent waargenomen in type A, B, C patronen (95%), maar proportioneel hoger bij patiënten met beide IJV's geblokkeerd (56% van het type C). Er zijn echter longitudinale studies nodig, met klinische en geavanceerde MRI analyses [3] van de MS diffusie na verloop van tijd en plaats in relatie tot de CCSVI patronen ontdekt en in deze studie beschreven.

In de tweede plaats, met betrekking tot de oorzakelijke rol van CCSVI in MS, uit onze review van de literatuur bleek dat er beschrijvingen van de relatie tussen de extracraniële veneuze obstructieve misvormingen hierin en invaliderende neurologische beelden wel beschreven zijn echter deze laatste werden gedefinieerd door deze auteurs als generiek myelopathies, zonder dat er een nauwkeurige diagnose was en zonder een vermelding van MS. [27][28]

Veneuze hypertensie is gesuggereerd als een oorzaak van MS, [33][34], maar in onze studie werd niet gevonden dat de bloeddruk significant verschillend is van de druk gemeten in de controlegroep. Het is echter pas recent aangetoond dat een drukverschil over een centrale ader stenose van 2,2 cm/H2O overeen komt met een CSA (doorsnede) vermindering van meer dan 50% [35] In onze studie van het drukverschil over de stenosen tussen de cava en de azygous boog werden significante verschillen gemeten 3,9 cm/H2O (afbeelding 2A). De gradiënt tussen de stenoserende IJV's en de vena cava superior was lager, 1,8 cm/H2O, maar ook significant verschillend.

Bovendien, het ontbreken van Doppler en venographische kenmerken van CCSVI in de controle groep suggereren dat veneuze obstakels eerder mogelijk oorzakelijk zijn in MS dan een toevallige bevinding.

Interessant is dat vergelijkbare veneuze stenosen die beschreven zijn in andere menselijke ziekten geacht worden aangeboren afwijkingen te zijn, dat wil zeggen, vliezige obstructies van de inferior vena cava en een kleine groep van chronische veneuze aandoeningen van de lagere ledematen [27] [28] Een dergelijke veneuze obstructie gaat gepaard met een onvoldoende veneuze afvoer, respectievelijk op het niveau van de lever en huidweefsel, woordoor latere ontstekingen ontstaan, sclerose, en degeneratieve lesions. [24] [25] [36]

In tegenstelling tot de misvorming hypothese zijn er gevallen gemeld van witte bloedcellen infiltratie en endophlebohypertrophy in de veneuze kleppen waar endocarditis aanwezig is. [37]

Hoewel deze correlatie nooit is onderzocht in MS, moet met de mogelijkheid van valvulitis in het beloop van belangrijke inflammatoire ziekte zeker rekening worden gehouden, omdat ze de hypothese ondersteunen dat deze afwijkingen eerder het gevolg kunnen zijn van CDMS dan een oorzaak. Echter, als ader afwijkingen te wijten waren aan een ontsteking-auto-immuunziekte, dan zouden ze minder frequent worden bij patiënten die werden behandeld met immunomodulerende / immunosuppressieve agentia. Integendeel, uit onze analyse in de RR-SP groep blijkt geen toename van het aantal veneuze stenosing extracraniële letsels van de onbehandelde patiënten ten opzicht van de behandelde patiënten.

Ten slotte zou een extra mogelijkheid kunnen worden gerelateerd aan de bijwerkingen van MS geneesmiddelen op de veneuze wand, maar deze zijn nooit gerapporteerd. [38]

De hypothese van veneuze misvormingen als aangeboren / ontwikkelingsbiologische oorsprong in verband met CDMS lijkt plausibel te zijn. Niettemin, extra longitudinale studies zijn nodig om deze hypothese te bevestigen, en om de bijdrage van chronische veneuze onvoldoende afvoer van het CZS bij het proces van ontsteking en neurodegeneratie te begrijpen. Ten slotte, op basis van ons onderzoek, stellen wij de invoering van het ECD-TCCS Protocol voor wanneer een patiënt zich presenteert met de eerste acute episode van demyeliniserende oorsprong, vooral met betrekking tot de oogzenuw, het zogenaamde klinisch geïsoleerd syndroom (CIS). Momenteel zijn alleen longitudinale klinische en MRI observaties in staat om de mogelijk omzetting vast te stellen van een CIS in een CDMS. [20]

Met dank aan: Wij willen F Roncaroli (Ministerie van Neuropathologie bedanken, Imperial College, Londen), voor zijn kritische herziening van het manuscript. Wij danken P J Ennis, voor haar herziening van de Engels taal.

Financiering: onderzoek, gesteund door het Italiaanse Ministerie van universitaire en wetenschappelijke Onderzoek en door de Stichting Cassa di Risparmio di Ferrara.

Tegenstrijdige belangen: Geen.

Ethische goedkeuring: Ethische goedkeuring is verleend door de ethische commissie van het Universitair Ziekenhuis van Ferrara.

REFERENTIES

  1. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, et al. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343:938–52.
  2. Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Multiple sclerosis—the plaque and its pathogenesis. N Engl J Med 2006;354:942–55.
  3. Ge Y, Zohrabian VM, Grossman RI. Seven-Tesla magnetic resonance imaging. New vision of microvascular abnormalities in multiple sclerosis. Arch Neurol 2008;65:812–16.
  4. Kermode AG, Thompson AJ, Tofts P, et al. Breakdown of the blood–brain barrier precedes symptoms and other MRI signs of new lesions in multiple sclerosis. Pathogenetic and clinical implications. Brain 1990;113:1477–89.
  5. Kidd D, Barkhof F, McConnell R, et al. Cortical lesions in multiple sclerosis. Brain 1999;122:17–26
  6. Tan IL, van Schijndel RA, Pouwels PJ. MR venography of multiple sclerosis. Am J Neuroradiol 2000;21:1039–42.
  7. Fog T. The topography of plaques in multiple sclerosis with special reference to cerebral plaques. Acta Neurol Scand Suppl 1965;15:1–161.
  8. Schaller B. Physiology of cerebral venous blood flow: from experimental data in animals to normal function in humans. Brain Res Rev 2004;46:243–60.
  9. Valdueza, JM, von Munster T, Hoffman O, et al. Postural dependency of the cerebral venous outflow. Lancet 2000;355:200–1.
  10. Gisolf, J, van Lieshout JJ, van Heusden K, et al. Human cerebral venous outflow pathway depends on posture and central venous pressure. J Physiol 2004;560:317–27.
  11. Schreiber SJ, Lurtzing F, Gotze R, et al. Extrajugular pathways of human cerebral venous blood drainage assessed by duplex ultrasound. J Appl Physiol 2003;94:1802–5.
  12. Doepp F, Schreiber SJ, von Mu¨nster T, et al. How does the blood leave the brain? A systematic ultrasound analysis of cerebral venous drainage patterns. Neuroradiology 2004;46:565–70.
  13. Nedelmann M, Eicke BM, Dieterich M. Functional and morphological criteria of internal jugular valve insufficiency as assessed by ultrasound. J Neuroimaging 2005;15:70–5.
  14. Sander K, Sander D. New insights into transient global amnesia: recent imaging and clinical findings. Lancet Neurol 2005;4:437–44.
  15. Lichtenstein D, Saı ¨fi R, Augarde R, et al. The Internal jugular veins are asymmetric. Usefulness of ultrasound before catheterization. Intensive Care Med 2001;27:301–5.
  16. Baumgartner RW, Nirkko AC, Mu¨ri RM, et al. Transoccipital power-based colorcoded duplex sonography of cerebral sinuses and veins. Stroke 1997;28:1319–23.
  17. Stolz DE, Kaps M, Kern A, et al. Reference data from 130 volunteers transcranial color-coded duplex sonography of intracranial veins and sinuses. Stroke 1999;30:1070–5.
  18. Zamboni P, Menegatti E, Bartolomei I, et al. Intracranial venous haemodynamics in multiple sclerosis. Curr Neurovasc Res 2007;4:252–8.
  19. Menegatti E, Zamboni P. Doppler haemodynamics of cerebral venous return. Curr Neurovasc Res. In press.
  20. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the ‘‘McDonald Criteria’’ Ann Neurol 2005;58:840–6
  21. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain 2006;129:606–16.
  22. Lublin DF, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. Neurology 1996;46:907–11.
  23. Kurtzke JF. Rating neurological impairment in multiple sclerosis: an expanded disability scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444–52.
  24. Raju S, Hollis K, Neglen P. Obstructive lesions of the inferior vena cava: clinical features and endovenous treatment. J Vasc Surg 2006;44:820.
  25. Lee BB, Villavicencio L, Kim YW, et al. Primary Budd–Chiari syndrome: outcome of endovascular management for suprahepatic venous obstruction. J Vasc Surg 2006;43:101–8.
  26. Uflacker R. Atlas of vascular anatomy. An angiographic approach. Philadephia: Lippincot, Williams & Wilkins, 1997:81–112, 131–42.
  27. Leriche H, Aubin ML, Aboulker J. Cavo-spinal phlebography in myelopathies. Stenoses of internal jugular and azygos veins, venous compressions and thromboses. Acta Radiol Suppl 1976;347:415–17.
  28. Tzuladze II. The selective phlebography of the large tributaries of the vena cava system in the diagnosis of venous circulatory disorders in the spinal complex. Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko 1999;2:8–13.
  29. Franceschi C. Physiopathologie he´modinamique de l’insuffisance veineuse des membres inferieurs. In: Kieffer E, Bahnini A, eds. Chirurgie des veines des membres inferieurs. Paris: Editions AERCV 1996:19–53.
  30. Brex PA, Ciccarelli O, O’Riordan JI, et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002;17:158–64.
  31. Ingle GT, Stevenson VL, Miller DH, et al. Primary progressive multiple sclerosis: a 5-year clinical and MR study. Brain 2003;126:2528–36.
  32. Cottrell DA, Kremenchutzky M, Rice GPA, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. The clinical features and natural history of primary progressive multiple sclerosis. Brain 1999;122:625–39.
  33. Schelling F. Damaging venous reflux into the skull or spine: relevance to multiple sclerosis. Med Hypotheses 1986;21:141–8.
  34. Talbert DG. Raised venous pressure as a factor in multiple sclerosis. Med Hypotheses 2008;70:1112–17.
  35. Labropoulos N, Borge M, Pierce K, et al. Criteria for defining significant central vein stenosis with duplex ultrasound. J Vasc Surg 2007;46:101–7.
  36. Zamboni, P. Iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis. J R Soc Med 2006;99:589–93.
  37. Saphir O, Lev M. Venous valvulitis. AMA Arch Pathol 1952;53:456–69.
  38. Tremlett HL, Oger J. Ten years of adverse drug reaction reports for the multiple sclerosis immunomodulatory therapies: a Canadian perspective. Mult Scler 2008;14:94–105.

1 Vascular Diseases Center, University of Ferrara, Ferrara, Italy;
2 Department of Neurology, Bellaria Hospital, Bologna, Italy
Correspondence to: Professor P Zamboni, Vascular Diseases Center, University of Ferrara, 44100 Ferrara, Italy; zmp@unife.it
Received 2 July 2008
Revised 7 November 2008
Accepted 10 November 2008
Published Online First 5 December 2008