Een beknopte geschiedenis van de eerste Veneuze Vasculaire Waarnemingen in MS

Dit artikel zal van tijd tot tijd worden bijgewerkt na het reviewen van de MS literatuur.

Een overzicht van de huidige zienswijze met betrekking tot de rol van de veneuze bloedvaten bij Multiple Sclerose.

Volgens Putnam (1), die het had over vasculaire afwijkingen bij MS in 1936, de eerste waarnemingen met betrekking tot abnormale vasculatuur of effecten met betrekking tot de vasculatuur verscheen in 1839 beschreven door Cruveilhier (2), meer dan 170 jaar geleden die gebieden van de sclerose vergeleek met de resultaten van een embolie. Rindfleisch (3) merkte in 1863 dat een gezwollen bloedvat zich in het midden van een plaque bevond en in hetzelfde jaar beschreef Charcot (4) verder de vasculaire obstructie in MS. Deze bevindingen zullen telkens opnieuw worden vastgesteld en weer opnieuw de komende 135 jaar. Wat ontbrak was de komst van de imaging apparatuur als een instrument om het vasculaire systeem te onderzoeken in drie dimensies, een stap in de goede richting was het gebruik van ultrasoon geluid zoals dat ook wordt gebruikt door Zamboni en meer recentelijk het gebruik van magnetische resonantie imaging (MRI) in de studie naar cerebro-spinale vasculaire insufficiëntie of CCSVI.

Maar Putnam stopte daar niet. Met een ingenieus idee, ging ze een studie doen naar de effecten van gehinderd veneuze stroom in de cerebrale aderen van honden. Deze dieren ontwikkelde een aantal afwijkingen die veel gelijkenis vertoonde met encefalitis of multiple sclerose. Haar opmerking op het einde van haar verslag was als volgt (5): "De latere fasen (tot tien maanden) van de laesies bestaan uit plaques van demyelinizatie met vrijwel volledig behoud van de as-cilinders en met dichte stapel gliosis beperkt tot de witte stof." En hij vervolgt met:

"De gelijkenis tussen deze laesies en de velen gevallen zoals ze worden gezien in multiple sclerose bij de mens is zo opvallend dat de conclusie bijna onvermijdelijk lijkt dat venular obstructie de essentiële directe antecedent is voor de vorming van de typische sclerotische plaques."

Ondanks de prachtige immunologische vooruitgang in de afgelopen 75 jaar, hoe kunnen we het vroege werk negeren dat zo duidelijk de rol van het veneuze systeem aantoont in MS? Het vroegtijdige werk van deze eerste onderzoekers vindt vandaag zijn lauweren in de huidige extracraniële belemmeringen zoals voorgesteld door en gezien door Zamboni (6) en nu ook door anderen.

Er zijn meer intrigerend verbanden als je deze oude papieren leest. Veneus bloed heeft meer kans op stollen. En deze micro-stolsels kunnen snel verdwijnen en zijn dan dus niet waar te nemen. Putnam heeft ook stolling en perivasculaire bloeding in encefalomyelitis waargenomen (1). Hij bleef de rest van zijn professionele leven geloven dat stolling een probleem was (7).  Een verhoging van de capillaire dichtheid lijkt zich ook te ontwikkelen en dit kan ook de "capillary recruitment for venous drainage hypothesis proposed by Haacke " verklaren. In deze hypothese, leidt de belemmerde doorstroming tot schade aan het endotheel (8) en ijzer wordt opgebouwd (9) en er is een grotere noodzaak om de uitstroom capaciteit in de veneuze systeem te verhogen. De hersenen gebruiken vervolgens haarvaten die uiteindelijk aderen worden en die op hun beurt ook beschadigd worden door verdere ijzeren afzetting. Als dit het geval is, dan moet de ijzer opbouw plaatsvinden via het veneuze drainage systeem, dat lijkt het geval te zijn (10).

Het verhaal gaat verder met een verwijzing naar Borst die een theorie opperde over het ontstaan van vasculaire obstructie, waar hij het proces beschrijft van aanzienlijke vernauwing tot aan het punt van volledige vernietiging, hyaline transformatie, enz. Perivacular bloedingen werden ook vaak beschreven door vele auteurs. Borst (11) maakt ook melding van de aanwezigheid van pigmenten, anderen beschrijven de combinatie van alle drie: congestie, perivasculaire bloeding en pigmenten (eventueel hemosiderin of aanverwante ijzer (1,12)) in encephalitis na mazelen (13). Velen merkte veneuze stuwing en een studie toonde aan dat trombi werden gevisualiseerd in negen van de zeventien gevallen van MS en in alle drie de gevallen encephalomyelitis. Zou dit hemosiderin bijvoorbeeld overeenkomen met die gevallen waar we ijzeren afzetting SWI zien in letsels in de hersenen (14)?

Drie interessante papers (15-17) wijzen in de richting van andere functies die samenhangen met veneuze congestie, kleine trombi en ijzer depositie. In de eerste twee, kinderen met een vroeg herseninfarct (15) en kinderen na ernstige ischemische-anoxische gebeurtenissen (16) toonde een toename in het ijzergehalte in de basale ganglia, thalami en witte stof. IJzer afzetting werd ook geassocieerd met periventriculaire gliosis (16). In feite wordt desferrioximine, een ijzerchelator, gebruikt om de schade voor patiënten met cardiale reanimatie (18) te minimaliseren. Deze bevindingen zijn ook in overeenstemming met het feit dat sommige MS-laesies ijzer opbouw tonen. Het is nog niet aangetoond, maar men kan vermoeden dat de MS laesies met de hoogste ijzergehalte ook ischemisch weefsel van de laesies bevatten en dat dit kan overeenkomen met het laagste bloedvolume. Een interessant geval van veneuze congestie aangetoond met SWI dat een gelijkaardig verschijning was als een veneuze anomalie ontwikkelingsstoornis, ook in een kind, waaruit blijkt dat SWI in staat is om kleine trombose aderen op te sporen. In dit specifieke geval werd het kind behandeld en hersteld en het bewijs van het probleem via scans verdween na twee maanden (17).

Dus ijzer regulatie lijkt te worden verstoord in een ischemische-zuurstofloze voorval. Zou dit ook het geval zijn bij MS? Een zeer recent paper van Zamboni spreekt over de verhoging van de ijzer bij chronische veneuze ziekten bij patiënten die drager zijn van de HFE-gen mutatie's C282Y en H63D (19). Blijkbaar is bij deze mensen, de intracellulaire ijzer-afzettingen van gemuteerde macrofagen minder stabiel dan die van de wilde-type. De diapedesis van rode bloedcellen en de daaruit voortvloeiende extracellulaire hemolyse leidt tot het vrijkomen van vrij ijzer, dat kan fungeren als een ontstekingsreactie agent. De meest voorkomende cellen migreren naar de extracellulaire matrix en worden vervolgens T-cellen en macrofagen. Als deze macrofagen niet goed werken of de vorm van ferritine dat gemaakt wordt is beschadigd en het ijzer wordt voortijdig losgelaten, dan kan het ijzer een sterke rol spelen in het genereren van meer vrije radicalen.

Volgens dr. F.A. Schelling's werk over de rol van de bloedvaten in MS (20), en het ontstaan van laesie, zijn er een aantal cruciale opmerkingen van waaruit we er hier twee citeren. De eerste heeft betrekking op de mechanische aard van het probleem en het feit dat de vasculaire schade een pad in tegenstelling tot de normale bloedstroom volgt. Op zijn beurt citeert hij Carswell door te zeggen: "In de ontsteking, de lokale congestie begint in de haarvaten, daarna strekt het zich uit tot de kleine aders, maar nooit tot de grote vertakkingen; in mechanische congestie (door de veneuze flow inversie) stapelt het bloed zich eerst op in de veneuze hoofd vertakkingen, die altijd zichtbaar zijn, en daarna in de andere vertakkingen en haarvaten (21). " Verder bewijs van dit mechanische effect komt uit opmerkingen van I.V. Allen die opmerkte dat er brede vaatbedden waren rond aderen en dat er een verbreding was van de centrale veneuze boomstructuur een indicatie van een intermitterende verhogingen van de hersendruk (22). Maar het is de moeite waard weer terug te keren naar het werk van Fog, waar hij zijn resultaten in een samenvatting weergeeft van een reeks kadaver bestuderingen van de hersenen (23) waarbij bij "30 plaques bleek dat zij zeker de loop van de aderen volgden, zodat de afmetingen van de aderen de natuurlijk vorm het verloop en de dimensies van de plaques bepaalden." Hij sluit ook af met de opmerking: "Dientengevolge, multiple sclerose, patholoog-anatomisch, moet worden beschouwd als een periphlebitis, zoals bewezen is door de auteur in 1948 in het geval van de plaques van het ruggenmerg (24)."

Voor wat betreft vasculaire insufficiëntie, Putnam bespreekt dit in zijn paper uit 1953 (25) getiteld: "cerebrale vasculaire insufficiëntie", hoewel dit paper over arteriële insufficiëntie gaat. Hij laat echter zien dat de effecten van hypotensie kan leiden tot aanzienlijke neurologische problemen wanneer het leidt tot een verminderde bloedtoevoer naar de hersenen in de aanwezigheid van reeds gecompromitteerd (kleinere) vaten.

Een andere belangrijke kwestie is de rol van vitamine D bij multiple sclerose. Misschien speelt vitamine D een rol in de gezondheid van de endotheel of cardiovasculaire gezondheid in het algemeen. Een recente paper van Cecik en Stein (26) luidt als volgt: "Vitamine D-deficiëntie is geassocieerd met een groot aantal systemische aandoeningen, waaronder infectieuze, inflammatoire en auto-immuunziekten, hart-en vaatziekten, hypertensie en atherosclerose, neuromusculaire functie, kanker, neurodegeneratieve ziekten, en neuropsychologische en functionele aandoeningen bij de oudere bevolking." Verder stelt Nemerovski et al. (27) na een review van veel literatuur over het onderwerp dat "vitamine D-deficiëntie was betrokken bij verschillende vormen van perifere vasculaire ziekte, met inbegrip van vaatlijden, atherosclerose, myocardinfarct en ischemisch CVA." Zij stellen ook dat vitamine D-deficiëntie is geassocieerd met een verhoogde bloeddruk.

Recent is aangetoond dat er sprake is van verminderde perfusie en zelfs zichtbaarheids verlies van kleine medullaire aderen in multiple sclerose (28). Het idee van verminderde perfusie vloeit voort uit het werk van Putnam, zoals eerder beschreven. Een paper van Juurlink bevat een leuke discussie over de rol van hypoperfusie in MS (29). Hij merkt op dat de verminderde perfusie nadelig kan zijn voor oligodendrocyten, bij voorkeur van invloed kan zijn op de witte stof, wat kan leiden tot demyelinisatie en microglia activiteit. Hij merkt op dat deze het meeste gemarkeerd kunnen worden in de oogzenuw en het darmkanaal. Hij citeert: "Er is nu voldoende bewijs dat voldoende ernstige ischemische aanvallen, opregulatie van celadhesie moleculen op de endotheelcellen veroorzaakt, waardoor de infiltratie van leukocyten naar de hersenen parenchym, resulterend in een laesie ontstekingsreactie." Hij gaat verder door erop te wijzen dat hoge bloeddruk genetisch gevoelige laesies (herinner je dat de effecten van verminderde vitamine D kan leiden tot verhoogde bloeddruk) die leidt tot vaatschade die dan leidt tot ischemie.

Er wordt al lang gedacht dat ijzer misregulatie kan worden geassocieerd met neurodegeneratieve aandoeningen. Er is een uitgebreide recente review van ijzer in neurodegeneratieve ziekten door Kell (30). Hoewel dit veel meer gedetailleerde experimenten zal vergen (30) zijn er zeker een aantal aanwijzingen voor bij specifieke ziekte, zoals bijvoorbeeld neuroferritinopathy, aceruloplasminemia en hemochromatose. In het laatste geval, Thomas en Jankovic (31) verklaarde: "De aanwezigheid van -centrale zenuwstelsel oppervlakkige siderosis- en -centraal zenuwstelsel vasculitis-, in samenwerking met systemische hemosiderosis, kan de neurologische manifestatie van hemochromatose worden." (In hemochromatose, is het ijzergehalte soms verminderd met hetzij chelatie of met aderlatingen.) Ze gaan verder door op te merken dat bij verhoogt ijzer gehalte dopaminerge cel dood volgt. Op een andere, maar verwante nota, is er enige suggestie dat de hoeveelheid opgeslagen ijzer misschien ook een rol speelt in de risico's van de witte stof schade als gevolgschade (31). Sullivan stelt dat er aanwijzingen zijn dat oxidatieve DNA schade zoals gemeten door 80HdG correleert met de hoeveelheid opgeslagen ijzer. Een zeer interessant document van Patt et al. (33) en een ander door Grant et al. (34) stellen dat gereduceerde ijzer niveaus worden geassocieerd met een verminderde schade aan de hersenen. De voormalige meldt dat: "De Gerbils die gedurende 8 weken een laag ijzergehalte dieet volgden hadden een gedaald ijzergehalte in de hersenen en het serum, hadden minder neuroloigical tekorten en daalde het hersenoedeem na een tijdelijke eenzijdige carotis ligatie (ischemie) en vervolgens reperfusie, in vergelijking met Gerbils die een controle standaard ijzer dieet kregen." De laatste rapporteerden dat experimentele automimmune encefalomyelitis (EAE) zich niet ontwikkelde in muizen met een laag ijzergehalte. Ze suggereren ook dat: "Het mechanisme van EAE-remming in ijzer-deficiënte muizen waarschijnlijk te maken heeft met de levering en het metabolisme van ijzer voor optimale CD4+ T-cel ontwikkeling." In hun paper leveren ze ook commentaar over het feit dat is aangetoond dat ijzersuppletie tot een verhoging van progressie en mortaliteit leidt bij HIV-besmette mensen en dat ijzerchelatie in muizen met EAE ook de klinische ernst van de symptomen verminderde. Het is duidelijk, ijzer speelt een rol in de neurologische processen die leiden tot neurogdegenerative effecten. Maar de witte stof is niet het enige weefsel dat wordt aangetast bij MS. Derfuss et al. (35) hebben infalmation van de bloedvaten van de grijze stof waargenomen na de overdracht van TAG-1-specifieke T-cellen in ratten, een bevinding die afwezig is in het klassieke model van EAE. In combinatie met een twee-aanvals model met behulp van antilichamen tegen myeline, hebben ze op grote schaal demyelinisatie in zowel de witte stof en grijze stof waargenomen. Rudick en Trapp (36) wijzen erop dat er drie patronen van de laesies zijn, I: laesies, waarbij zowel grijze en witte stof betrokken zijn; II: laesies waarbij perivasculaire corticale gebieden van demyelinisatie betrokken zijn en III: laesies waarbij bands van de corticale demyelinisatie onder de pial oppervlakte betrokken is.

Redactie CCSVI.nl: de vertaling van de rest van dit artikel volgt binnenkort.

1. Putnam (1939). Evidences of vascular occlusion in multiple sclerosis and encephalomyelitis.
2. Cruveilhier (1839).
3. Rindfleisch (1863). Histologisches detail zu der grauen degeneration von gehirn und rueckenmark. Arch. Path. Anat. Physiol. Klin. Med. 26: 474.
4. Charcot (1863).
5. Putnam (1835). Studies in multiple sclerosis: encephalitis and sclerotic plaques produced by venular obstruction. Archives of Neurology and Psychiatry. 33: 929-940.
6. Zamboni (2009). Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 80:392-399.
7. Rowland (2009). De erfenis van Tracy J. en H. Putnam Houston Merritt. Oxford Univ. Druk, pagina 142.
8. Adams 1987. Periventricular lesions in MS. Neuropathol Appl Neurobiol. 13: 141.
9. Singh and Zamboni (2009). Anomalous venous blood flow and iron deposition in multiple sclerosis Anomalous venous blood flow and iron deposition. JCBF 1-12.
10. Haacke et al. Evidence of an increase in basal ganglia and thalamic iron content in multiple sclerosis and its vascular implications: An initial analysis with susceptibility weighted imaging. Submitted to Intern. Angiology.
11. Borst Borst Anatomica 9, 67, 1903 Die multiple sklerose des zentranervovensystems.
12. Spatz (1921-1922). Zur eisenfrage, besonders bei der progressiven verlammen. Zentralbl. fd ges. Neurologische. u. Psychiat. 27:171.
13. F. Wohlwill. Ueber encephalomyelitis. Neurol and Psychiat, 112: 20, 1928.
14. Haacke et al (2009) Characterizing iron deposition in multiple sclerosis lesions using susceptibility weighted imaging.
15. Cross et al (1990). MR evaluation of brain iron in children with cerebral infarction. AJNR 11; 341-348.
16. Dietrich et al (1988). Iron accumulation in the basal ganglia following severe ischemic-anoxic insults in children. Radiology 168; 203-206.
17. Amemiya et al (2008). Venous congestion associated with developmental venous anomaly: Findings on susceptibility weighted imaging. JMRI 28: 1506-1509.
18. Gutteridge et al (1979). Inhibition of the iron-catalysed formation of hydroxyl radicals from superoxide and of lipid peroxidation by desferrioxamine. Biochem J 184; 469-472.
19. Zamboni et al (2008). Inflammation in venous disease. Int Angiol 5; 361-369.
20. Schelling. Damaging venous reflux into the skull or spine: relevance to multiple sclerosis. Med Hypotheses. 1986 Oct;21(2):141-8.
21. Carswell (1838). Pathological anatomy. Illustrations of the elementary forms of disease. London.
22. Allen (1981). Demyelinating diseases. The pathology of multiple sclerosis: fact, fiction and hypothesis. Neuropath and Applied Neurobiology 7, 169.
23. Fog (1963). On the vessel-plaue relations in the brain in multiple sclerosis.
24. Fog (1948). Rygmarvens patologiske anatomi. Munkgaards, Copenhagen.
25. Corday (1953). Cerebral vascular insufficiency. Arch of Neur and Psychiat 69, 551-570.
26. Cekic and Stein (2010). Traumatic Brain Injury and Aging: Is a Combination of Progesterone and Vitamin D Hormone a Simple Solution to a Complex Problem? NeuroTherapeutics, 7; 81-90.
27. Nemerovski et al. Phamacotherapy 29: 691- 708; 2009.
28. Ge et al. Diminished visibility of cerebral venous vasculature in multiple sclerosis by susceptibility-weighted imaging at 3.0 Tesla. JMRI 29; 1190-1194.
29. Juurlink (1998). The multiple sclerosis lesion: initiated by a localized hypoperfusion in a central nervous system where mechanisms allowing leukocytre infiltration are readily upregulated? Medical Hypotheses: 51: 299-303.
30. Kell DB. Iron behaving badly: inappropriate iron chelation as a major contributor to the aetiology of vascular and other progressive inflammatory and degenerative diseases. BMC Med Genomics. 8;2:2.
31. Thomas and Jankovic (2004). Neurodegenerative disease and iron storage in the brain. Current opinion in Neurology. 17: 437-442.
32. Sullivan (2004). Is stored iron safe? J Lab Clin Med 144: 280-284.
33. Patt et al (1990). Iron depletion or chelation reduces ischemia/reperfusion induced edema in gerbil brains. J of Pediatric Surgery 25; 24-228.
34. Grant et al (2003). Iron-deficient mice fail to develop autoimmune encephalomyelitis. J Nutr. 133: 2635-2638.
35. Derfuss (2009). Contactin-2/TAG-1-directed autoimmunity is identified in multiple sclerosis patients and emdiates gray matter pathology in animals. PNAS 106: 8302-8307.
36. Rudick and Trapp (2009). Gray matter injury in multiple sclerosis. N Engl J of Med 361:1505-1506.

Bron: http://www.ms-mri.com/history.php